TERAPIA ANTIBIÓTICA INALATÓRIA EM TEMPOS DE ESGOTAMENTO
DE RECURSOS E AUMENTO DA RESISTÊNCIA BACTERIANA
Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. Coordenador da Residência em Medicina Intensiva – COREME e membro do Grupo Técnico de Enfrentamento à COVID -19 da Santa Casa de São Jose dos Campos.
INTRODUÇÃO
A pandemia provocada pela COVID-19, vem gerando um uso irracional de antibióticos e, por conseguinte um assustador aumento de germes multirresistentes, dos quais se destacam bactérias Gram negativas como klebsiella pneumopniae, pseudomona aeruginosa e acinetobacter baumanni produtores de β-lactamase resistentes aos carbapenêmicos. Mas não apenas Gram negativos resistentes aos carbapenêmicos estão em aumento. Estamos vendo aumento também de Gram positivos como o enterococo faecium ou enterococo faecalis resistente a vancomicina (ERV) aparecendo nas culturas. Cria-se um círculo vicioso em que a aparição destas bactérias multirresistentes obriga ao uso de antibióticos de amplo espectro, que por sua vez gera mais resistência antimicrobiana.
Apesar dos poucos dados disponíveis sobre a incidência do aumento da multirresistência dos germes nosocomiais durante a pandemia da Covid-19, o que se está sendo observado é que há realmente um aumento considerável na aparição destes microrganismos nos resultados das culturas solicitadas a pacientes graves nas UTIs Covid e não Covid (estas ultimas, muitas vezes usadas como unidades pós Covid para pacientes que terminam o período de transmissibilidade, os quais ainda necessitam de suporte intensivo e são admitidos já colonizados ou infectados por estes germes multirresistentes). Percebe-se assim, um notável aumento na prescrição de antimicrobianos, ainda que não seja observado um aumento proporcional no número real de co-infecções. As estimativas sugerem que cerca 60-70% dos pacientes são tratados com antimicrobianos, ainda que de 1% a 10% tenham apresentado verdadeiramente co-infecção fúngica ou bacteriana. Esses pacientes podem, portanto, estar recebendo desnecessariamente antibióticos, em razão de um diagnóstico equivocado, guiado apenas pela presença de microrganismos nas culturas. A atual pandemia provocada pelo coronavírus, realmente está gerando uma outra pandemia futura mais preocupante: a dos germes multirresistentes[1] [2]. Importante salientar que já em 2016, por exemplo, foi lançado um alerta para aparição de cepas resistentes às polimixinas mediada por plasmídeos (mcr-1)[3].
Não bastasse, fungos resistentes como cândida krussei ou glabrata, ou ainda fungos emergentes como a cândida auris estão se tornando uma séria ameaça contra a saúde pública, que motivou em dezembro de 2020, o lançamento de uma alerta da Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)[4]. Mais recentemente, em junho deste ano, a própria Anvisa publicou a NOTA TÉCNICA GVIMS/GGTES/ANVISA Nº 04/2021, que fornece orientações para vigilância, identificação, prevenção e controle de infecções fúngicas invasivas em serviços de saúde no contexto da pandemia da COVID-19, salientando a ocorrência de mucormicose nos pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) e em uso de elevadas doses de corticóides para tratamento da Covid-19[5].
Antes da pandemia, a situação já era preocupante e num cenário mais drástico, até 2050, a chamada resistência microbiana (doenças resistentes a antibióticos) poderá estar associada a 10 milhões de mortes anuais, conforme afirmou em 2019, a Organização Mundial da Saúde (OMS). Hoje, acredita-se que pelo menos 700 mil pessoas morrem por ano devido à essa resistência microbiana[6]. De acordo com o relatório anual da Organização Mundial da Saúde (OMS), os novos antibióticos atualmente em desenvolvimento não são capazes de tratar as bactérias resistentes, conhecidas como superbactérias. A revisão de 2020 avaliou candidatos a drogas antibacterianas em estágios de desenvolvimento clínico e pré-clínico em todo o mundo e concluiu que o mundo ainda não está desenvolvendo os tratamentos antibacterianos de que precisa para conter o avanço das bactérias resistentes a medicamentos, que estão descritas na Lista de Patógenos Bacterianos Prioritários da organização. Atualmente, estão em desenvolvimento 43 antibióticos que, entretanto, não são capazes de conter as superbactérias descritas na Lista de Patógenos Bacterianos Prioritários da OMS, que inclui 13 bactérias e que tem sido usada para informar e orientar áreas prioritárias para pesquisa e desenvolvimento desde 2017. Estudo da OMS revela que a grande maioria dos antibióticos disponíveis no mercado é de variações de antibióticos descobertos na década de 1980. Ainda de acordo com esse mapeamento, as perspectivas de mudança dessa realidade são distantes, visto que apenas alguns antibióticos foram aprovados por agências regulatórias nos últimos anos e, atualmente, existem alguns produtos promissores em estudo e desenvolvimento, mas apenas uma fração deles chegará ao mercado devido aos desafios econômicos e científicos. O processo de desenvolvimento de novos antibióticos é caro e trabalhoso[7].
Uma das combinações mais usadas e efetivas de antibióticos usados para tratar infecções bactérias multirresistentes em hospitais principalmente do SUS (especialmente infecções pulmonares como a PAV), a da Polimixina B associada a um carpabenêmico como o meropenem ou imipenem, está em falta no está no Brasil inteiro desde o início do ano devido à falta de importação de matéria prima[8]. Essa falta de Polimixina B associada a um aumento de bactérias resistentes aos carbapanêmicos, está gerando uma situação de angustia e desespero diante da falta de opções ou alternativas terapêuticas efetivas que possam substituir à Polimixina no tratamento dessas infecções por germes multirresistentes. Os aminoglicosídeos têm pouca penetração pulmonar por via sistêmica pelo que seu uso isolado perde eficácia. Novos medicamentos como o ceftazidima-avibactam não está disponível na maioria dos hospitais públicos devido a seu elevado custo e mesmo disponível, tem limitada ação para a maiorias das cepas de acinetobacter baumanni resistente aos carbapenêmicos. Neste cenário, em muitos lugares está se usando doses endovenosas máximas de carbapenêmicos para tentar atingir o MIC necessário (aumentando o risco de esgotamento também destes medicamentos) e de aminoglicosídeos (aumentando o risco de efeitos adversos, principalmente de nefrotoxicidade e ototoxicidade). A situação se torna mais preocupante quando as bactérias ademais de resistente aos cabapanêmicos são também resistente aos aminoglicosídeos.
Urge, portanto, que neste cenário de eventual aumento da mortalidade de pacientes por falta de antibióticos, sejam adotadas providências não apenas do ponto de vista administrativo, por parte das autoridades governamentais para garantir o abastecimento de opções alternativas de antibióticos, diante da falta da Polimixina B, como foi feito quando houve esgotamento de leitos de UTI, ou de medicamentos para sedação e bloqueio neuromuscular, mas também por parte das sociedades científicas para buscar alternativas de tratamento com os antibióticos hoje disponíveis.
Nesta situação de guerra, a TERAPIA INALATÓRIA DE ANTIBIÓTICOS, bastante usadas em outros países do mundo, pode ser uma alternativa eficaz desde que utilizada dentro de certos critérios e requisitos de segurança, descritos pela literatura.
Embora, como será apresentado agora, exista ainda controvérsia na literatura, não se pode negar a existência de muitos estudos positivos e recomendações de sociedades cientificas mundiais balizando seu uso. Deve se levar em consideração que nos dias de hoje, procedimentos como TGI (injeção trans traqueal de gás) para manejo da hipercapnia grave vem sendo usada sem evidência consistente na literatura e ainda através de dispositivos improvisados como já amplamente revisado neste blog (http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/). Da mesma forma, durante a pandemia temos visto como diante do esgotamento de medicamentos para sedação e analgesia do paciente crítico, tem se recorrido ao uso de outros medicamentos nunca antes usados para essa finalidade e ainda estratégias como anestesia no cenário da UTI, tudo isso com aval da comunidade científica brasileira por se tratar de medidas excepcionais em situação também excepcional.
Da
mesma forma deve se proceder com a terapia inalatória de antibióticos, mas
ainda considerando que existe ampla literatura que fornece subsídios para seu
uso com racionalidade e segurança.
REVISÃO DO UPTODATE[9]:
Colistina (polimixina E), polimixina B e aminoglicosídeos em aerossol podem ser usados como terapia substitutiva ou adjuvante (em combinação com antibióticos intravenosos) em pacientes com PAV ou PAH, causada por bacilos gram-negativos multirresistentes (BGN-MDR), como Klebsiella pneumoniae, Pseudomona aeruginosa e Acinetobacter baumannii[10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17].
A aerossolização pode aumentar as concentrações de antibióticos no local da infecção e pode ser particularmente útil para o tratamento de organismos que têm MICs elevados para agentes antimicrobianos sistêmicos[18]. No entanto, a evidência que apoia o uso de antibióticos em aerossol não é forte[19] [20] [21] e a administração pode estar associada a efeitos adversos, particularmente em pacientes hipoxêmicos[22] [23]. De modo geral, o conhecimento sobre o uso mais adequado de antibióticos em aerossol está evoluindo.
Como exemplos, uma meta-análise de 2015, de 6 ensaios observacionais e 6 ensaios randomizados, a adição de antibióticos em aerossol aos antibióticos intravenosos foi associada a taxas mais altas de cura clínica nos estudos observacionais, mas não nos ensaios randomizados[24]. Não houve diferenças nas taxas de cura microbiológica, duração da ventilação mecânica ou mortalidade entre os pacientes que receberam e não receberam antibióticos em aerossol. A meta-análise incluiu apenas 812 pacientes, ressaltando a falta de dados robustos. Em uma outra meta-análise de 2017, que incluiu dados de eventos adversos, 9% dos pacientes em 4 estudos randomizados que receberam antibióticos em aerossol desenvolveram complicações cardiorrespiratórias[25]. Estes incluíram o agravamento da hipoxemia, bem como parada cardíaca devido à obstrução do filtro expiratório do circuito do ventilador.
Uma outra meta-análise de 2015, analisou o impacto potencial da adição de colistina em aerossol à colistina intravenosa em particular[26]. A meta-análise incluiu 7 estudos observacionais e um ensaio randomizado. Os pesquisadores relataram melhores resultados clínicos e taxas de erradicação microbiológica associadas à colistina em aerossol. Houve uma tendência não significativa para taxas de mortalidade mais baixas com colistina em aerossol (odds ratio 0,74, IC 95% 0,54-1,01, p = 0,06), mas nenhuma diferença nas taxas de nefrotoxicidade. A qualidade geral da evidência foi considerada baixa.
Com
relação a amicacina, um ensaio prospectivo, randomizado não cegado e de centro
único de 133 pacientes de cirurgia cardíaca publicado em 2018, comparou a
eficácia e nefrotoxicidade da amicacina inalatória versus endovenosa em
pacientes de cirurgia cardiaca com pneumonia nosocomial (PAH e PAV) causada por
bacilos gram-negativos multirresistentes. O primeiro grupo recebeu amicacina
intravenosa 20 mg/kg uma vez ao dia diluída em 100mL de solução salina 0,9%
normal (SF) infundida durante 1 hora (a dose foi ajustada diariamente com base
na CrCl estimada). O segundo grupo recebeu amicacina 400 mg em nebulizador duas
vezes ao dia diluída em 10mL. O nebulizador foi preparado misturando 3mL de SF
com os 2mL do frasco de amicacina (500mg), perfazendo mistura total de 5ml
(100mg/ml) dos quais 4mL foram retirados e adicionados ao copo nebulizador com
6mL de SF. Ambos os grupos receberam concomitantemente por via intravenosa
piperacilina/tazobactam de forma empírica.
Nebulizador pneumático foi usado para pacientes ventilados e nebulizador ultrassônico para pacientes não ventilados. Os autores concluem que a amicacina inalada (em comparação com a amicacina intravenosa) resultou em maiores taxas de cura quando usado junto com piperacilina-tazobactam empírico. Não houve diferença na mortalidade entre as duas coortes. Também concluem que amicacina inalada resulta em menos nefrotoxicidade e desmame mais rápido do ventilador[27].
Por outro lado, um ensaio clinico multicêntrico, randomizado publicado em 2016 (IASIS Trial) comparou amicacina/fosfomicina aerossolizada (grupo AIFS) com placebo como terapia adjuvante para PAV entre 143 pacientes com PAV devido a bacilos gram-negativos. Todos os pacientes receberam meropenem ou imipenem IV (em doses calculadas com base nas diretrizes locais) para cobertura de gram-negativos por 7 dias, e mais tempo se clinicamente indicado. A randomização e o primeiro tratamento AFIS/placebo tiveram que ocorrer dentro de 72 horas do início dos antibióticos IV para o episódio de pneumonia. O tratamento do estudo consistiu em AFIS ou placebo administrado duas vezes ao dia por até 10 dias. O AFIS incluiu 300 mg de amicacina base e 120 mg de fosfomicina, com pH e osmolalidade ajustados por ácido clorídrico, em 6 mL de água estéril sem conservantes. O placebo incluiu 6 mL de solução salina a 0,9%. AFIS/placebo foram administrados com um nebulizador ultrassónico colocado próximo ao conector Y do ventilador funcionando continuamente por aproximadamente 12 minutos. A umidade foi mantida durante o tratamento. 65 pacientes receberam todos os 10 dias de tratamento planejado (AFIS: n = 36; placebo: n = 29). 78 pacientes que interromperam o tratamento precocemente e apenas 3 no grupo AFIS interromperam devido a eventos adversos. 27 pacientes foram extubados antes de terminar o curso de tratamento de 10 dias. Não houve diferenças entre os grupos na cura clínica, mortalidade ou dias livres de ventilação[28].
Da mesma forma, em 2020 publicou um estudo de fase 3 prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, composto por dois ensaios (INHALE 1 e INHALE 2) realizados em 153 unidades hospitalares de terapia intensiva em 25 países. Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais; tinha pneumonia diagnosticada por radiografia de tórax e documentada como sendo causada por ou mostrando dois fatores de risco para um patógeno Gram-negativo multirresistente; foram intubados e ventilados mecanicamente; tiveram oxigenação prejudicada dentro de 48 horas antes da triagem; e tiveram uma pontuação de infecção pulmonar clínica modificada de pelo menos 6. Os pacientes foram estratificados por região e gravidade da doença (de acordo com sua pontuação aguda de fisiologia e avaliação crônica da saúde [APACHE] II) e designados aleatoriamente (1: 1) para receber 400 mg de amicacina em 3.2ml de soro fisiológico (Amikacin Inhale) ou 3.2ml de soro fisiológico placebo, ambos aerossolizados, administrados a cada 12 h por 10 dias por meio do mesmo sistema de inalação sincronizada e administrados juntamente com o tratamento padrão antibióticos intravenosos. Todos os pacientes e toda a equipe envolvida na administração de dispositivos e no monitoramento dos resultados foram cegados para a atribuição do tratamento. O desfecho primário, sobrevida nos dias 28-32, foi analisado em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo, estavam infectados com um patógeno gram-negativo e tinham um escore APACHE II de pelo menos 10 no diagnóstico. 725 pacientes foram aleatoriamente designados para Amikacin Inhale (362 pacientes) ou placebo em aerossol (363 pacientes). 712 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo (354 no grupo Amikacin Inhale e 358 no grupo placebo), embora um paciente designado para Amikacin Inhale tenha recebido placebo por engano e foi incluído no grupo placebo para análises de segurança. 508 pacientes (255 no grupo de inalação de amicacina e 253 no grupo de placebo) foram avaliados para o desfecho primário. Não se encontrou diferença entre os grupos: 191 (75%) pacientes no grupo Amikacin Inhale versus 196 (77%) nenhuma diferença significativa entre os regimes em 28 dias sobrevida, resposta clínica, duração da ventilação mecânica ou tempo de permanência na unidade de terapia intensiva. Concluem os autores que os achados não apoiam o uso de amicacina inalatória adjuvante à terapia intravenosa padrão em pacientes ventilados mecanicamente com pneumonia por gram-negativos[29].
Recomendações em vigor da American Thoracic Society and the Infectious Disease Society of America (2106)[30]
As diretrizes em vigor para pneumonia nosocomial da American Thoracic Society and the Infectious Disease Society of America orientam que:
"para pacientes com PAV devido a bacilos gram-negativos que são suscetíveis apenas a aminoglicosídeos ou polimixinas, sugerimos antibióticos inalados e sistêmicos, em vez de apenas antibióticos sistêmicos (recomendação fraca, com baixa qualidade de evidência)”
Trata-se de uma recomendação baseada numa revisão sistemática que identificou 9 estudos de antibióticos inalados como terapia adjuvante para PAV devido a bacilos gram-negativos. 5 dos estudos eram ensaios clínicos randomizados e 4 eram estudos observacionais. Três antibióticos inalados diferentes foram administrados nos estudos: tobramicina, gentamicina e colistina. A maioria dos estudos forneceu informações mínimas sobre o dispositivo e método usado para administrar o antibiótico inalado. Os organismos predominantes isolados nos estudos foram Klebsiella pneumoniae MDR, P. aeruginosa e A. baumannii. Tais metanálises mostraram que a adição de um antibiótico inalado a um regime antibiótico sistêmico melhorou a taxa de cura clínica (ou seja, resolução dos sinais e sintomas de infecção respiratória), mas não teve efeitos na mortalidade ou nefrotoxicidade. Não houve efeitos nocivos atribuídos aos antibióticos inalados. Quando apenas os ensaios que avaliaram a colistina foram agrupados, a taxa de cura clínica melhorou de forma semelhante. Vários outros resultados foram relatados por alguns estudos. Um estudo mostrou que os antibióticos inalados reduziram a frequência da necessidade de antibióticos intravenosos adicionais. Dois estudos procuraram, mas não encontraram, aumento da resistência aos antibióticos entre os pacientes que receberam um antibiótico inalatório adjuvante. Dois estudos relataram que a colistina inalada reduzia a duração da ventilação mecânica. Os efeitos dos antibióticos inalatórios adjuvantes no tempo de internação na UTI e no hospital não foram avaliados.
A justificativa para a terapia antibiótica inalatória adjuvante é baseada em parte na observação de que a eficácia do antibiótico contra bactérias em secreções purulentas pode exigir concentrações de antibióticos > 10–25 vezes a concentração inibitória mínima (CIM); e esses níveis podem não ser alcançados apenas com terapia intravenosa e, portanto, a adição de antibióticos inalados poderia ser benéfica. O achado de baixas concentrações de antibióticos nas secreções e fluido de revestimento epitelial do pulmão durante a terapia intravenosa com aminoglicosídeos é bem conhecido. No entanto, também ocorre com outros antibióticos e sua correlação com os resultados clínicos permanece desconhecida. Estudos de colistina intravenosa em altas doses demonstraram que a concentração no soro é aproximadamente a CIM de Acinetobacter e Pseudomonas, mas as concentrações no pulmão e nas vias aéreas são mais baixas e, portanto, subterapêuticas, o que pode levar à seleção de organismos resistentes aos antibióticos.
Recomendações em vigor da European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2017)[31]
O Grupo de Estudo para Infecções em Pacientes Críticos (ESGCIP) da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ESCMID) recebeu aprovação do Comitê Executivo da ESCMID para desenvolver um Documento de Posição sobre a nebulização de antibióticos em pacientes adultos com ventilação mecânica invasiva em estado crítico, avaliando as evidências disponíveis.
Uma Força-Tarefa foi convocada para desenvolver este documento, incluindo médicos intensivistas, pneumologistas, de medicina interna, anestesiologistas, microbiologistas clínicos, enfermeiras, farmacêuticos e especialistas em educação médica. A busca sistemática da literatura, a meta-análise (última pesquisa de julho de 2016) e a aplicação da metodologia GRADE foram realizadas em colaboração com o Centro Cochrane Iberoamericano (Barcelona, Espanha). No geral, o painel recomenda evitar o uso de antibióticos nebulizados na prática clínica, devido ao baixo nível de evidência de sua eficácia e ao alto potencial para riscos subestimados de eventos adversos (particularmente, complicações respiratórias). Das várias recomendações, se destaca:
“Sugerimos evitar o uso de antibióticos nebulizados como colistina ou aminoglicosídeos, adicionados à terapia antibiótica IV convencional já incluindo colistina IV ou aminoglicosídeos para o tratamento de PAV causada por patógenos resistentes como prática clínica padrão (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa)”.
Na revisão sistemática, o painel identificou um ECR e três estudos observacionais, envolvendo um total de 458 pacientes, avaliando a eficácia dos antibióticos nebulizados sob esta estratégia de administração para o tratamento da PAV causada por organismos resistentes. Dois estudos empregaram um nebulizador de malha vibratória, um usou dispositivos de malha vibratória e a jato, e um usou dispositivos a jato e ultrassônicos. Nenhuma diferença significativa nas taxas de resolução clínica foi observada no ECR. A meta-análise dos estudos observacionais mostrou taxas mais altas de resolução clínica no grupo de pacientes que receberam antibióticos nebulizados, duração significativamente menor de ventilação mecânica e mortalidade relacionada à PAV significativamente menor, embora a mortalidade por todas as causas não diferisse significativamente. Nenhuma diferença significativa foi observada para a duração da permanência na unidade de terapia intensiva (UTI) ou desenvolvimento de superinfecções. Nenhuma evidência foi fornecida para o surgimento de cepas resistentes. A qualidade geral da evidência foi muito baixa, devido à imprecisão e ao caráter indireto dos resultados para a maioria dos desfechos. A análise de segurança evidenciou uma maior incidência de complicações respiratórias (evidência de baixa qualidade) associadas à nebulização, e nenhuma diferença na toxicidade sistêmica (nefrotoxicidade e neurotoxicidade; evidência de qualidade muito baixa).
Apesar
da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas sugerir
não usar a terapia inalatória, no mesmo ano de 2017, diretrizes francesas
sugeriram o uso de polimixina E (colistimato de sódio) e/ou aminoglicosídeos nebulizados
na PAV causada por BGN sensível apenas a esses medicamentos[32].
ULTIMAS REVISÕES
Duas
recentes revisões publicadas abril de 2021, abordam a questão da terapia
inalatória de antibióticos, considerando
os dois ensaios clínicos randomizados (ECR) multicêntricos que não conseguiram
demonstrar benefício da terapia inalatória na PAV (IASIS e INHALE). Uma de Maxime
Desgrouas e Stephan Ehrmann, sobre terapia inalatória antibiótica em pacientes
sob ventilação mecânica, analisa tanto as recomendações americanas quanto as
europeias[33]. Outra, de
Antoine Monsel e col., examina os requisitos metodológicos relativos a
futuros estudos clínicos randomizados[34].
Revisão de Desgrouas e Erhmann
Analisou os resultados negativos dos estudos IASIS e INHALE, e tentam explicar esses resultados se concentrando em como melhorar a terapia com antibióticos inalatórios para projetar estudos positivos no futuro.
Conforme estudos revisados pelos autores, mencionam que a terapia inalatória permitiria uma administração rápida e elevada de antibióticos aos pulmões pelo que essa via de administração deveria ser preferida do ponto de vista teórico. Pacientes criticamente enfermos em ventilação mecânica apresentam farmacocinética modificada dos antibióticos intravenosos, o que piora ainda mais a penetração do medicamento no tecido pulmonar, como ocorre, por exemplo, com os aminoglicosídeos. O aumento da dose intravenosa poderia ser uma opção, mas é limitada pela toxicidade. O uso de vias alternativas de administração, como nebulização, parece uma opção mais atraente, permitindo atingir concentrações locais aumentadas com toxicidade sistêmica baixa ou inexistente. Além disso, a resistência aos antibióticos é um efeito colateral principal dos antibióticos e um problema de saúde pública identificado pela Organização Mundial da Saúde pelo que a administração de antibióticos apenas no local da infecção seria uma maneira de evitar o surgimento de resistência, pois as bactérias comensais do intestino podem ser poupadas e as concentrações pulmonares de antibióticos seriam muito altas.
Quais seriam os fatores que limitariam o sucesso da terapia inalatória?
Quando se pretende tratar PAV, para tentar garantir sucesso com a terapia inalatória algumas considerações devem ser levadas em conta, especialmente relacionadas à ventilação mecânica. Deixar de levar em consideração as restrições da aerossolização pode levar a uma terapia ineficiente, devido à deposição pulmonar insuficiente. Deve-se ter em mente que a quantidade de antibiótico carregada no nebulizador não é a quantidade de medicamento depositada no pulmão. O volume residual que permanece na câmara do nebulizador no final da aplicação, a deposição extrapulmonar e a exalação do aerossol influenciam a dose finalmente depositada no pulmão.
Para otimizar a nebulização, vários parâmetros devem ser levados em consideração.
1.
O nebulizador e sua posição. Três
tipos de nebulizadores estão disponíveis: nebulizador a jato (pneumático ou de
ar comprimido), nebulizador ultrassônico e nebulizador de malha vibratória
(nebulizadores mesh). Posicionar o nebulizador no ramo inspiratório 15 a 40 cm
antes da peça em Y aumenta a administração de drogas. A deposição também
depende do fluxo de retorno, pois induz a perda de aerossol no ramo expiratório
durante a expiração. Os nebulizadores de malha devem ser preferidos devido à
sua facilidade de uso e eficiência. Cada um tem suas vantagens e desvantagens (Tabela
1).
Tabela 1.
Vantagens e desvantagens dos tipos de nebulizadores
2.
O volume residual e o tamanho das partículas produzidas por um determinado
nebulizador. São peças chave que
influenciam a eficiência. Nebulizadores ultrassônicos e de malha proporcionam
um depósito maior e mais rápido no pulmão que o nebulizador de jato,
principalmente por causa de um volume residual reduzido. Além disso, ao
contrário do nebulizador a jato, eles não interferem no ventilador. (Fig.1).
Fig. 1. Influência
da posição do nebulizador durante a inspiração[35]
3. O tamanho da partícula. É um fator essencial que influencia no depósito do medicamento. O processo de aerossolização produz gotículas de tamanhos variáveis resumidos pelo diâmetro médio de massa do aerossol (DMMA), ou seja, o diâmetro em que 50% da massa do aerossol é composta por gotículas maiores e 50% da massa é composta por partículas menores. O tamanho da partícula rege essencialmente o depósito, com impregnação do circuito do ventilador sendo predominante para gotas grandes > 5 µm, deposição brônquica para gotas de 3–5 µm, deposição alveolar para partículas de 1–3 µm. Partículas que não se depositam são exaladas. Assim, a distribuição do tamanho das partículas deve ser levada em consideração para adaptar a carga do nebulizador de acordo com a porcentagem esperada de deposição de antibiótico no pulmão. Normalmente, DMMA entre 1 e 5 µm é esperado, dependendo do local alvo (partículas maiores podem se depositar nas vias aéreas proximais e tratar traqueobronquite, enquanto partículas menores são críticas para o direcionamento aos alvéolos). Após o depósito, o destino da droga é variável: remoção por depuração mucociliar, degradação e absorção.
4. Umidificação e aquecimento do ar inalado. Durante a ventilação mecânica invasiva, o ar inalado precisa ser umidificado e aquecido. Isso contribui para o aumento do tamanho das partículas e, consequentemente, modifica o depósito do aerossol. Os trocadores de calor e umidade representam uma barreira ao aerossol e devem ser removidos se forem colocados entre o paciente e o nebulizador. Desligar um umidificador aquecido ativo pode parecer útil para melhorar a administração do medicamento, mas o benefício é questionável, pois a diminuição do calor e da umidade é lenta e pode-se esquecer de ligá-lo novamente após a nebulização. Os circuitos secos dedicados à nebulização podem ser usados para aumentar a saída da nebulização por meio da mudança imediata nas condições de umidade. De qualquer forma, a falta prolongada de umidificação do gás inspirado durante a nebulização (mais de uma hora) induz ao risco de oclusão do tubo traqueal, complicação que ser evitada por todos os meios.
5. Preparação da solução de antibiótico a ser nebulizado. Quando o volume residual do nebulizador é importante, deve-se aumentar a carga de fármaco no nebulizador, aumentando a concentração do fármaco ou aumentando o volume da solução carregada no reservatório do nebulizador. No primeiro caso, o tamanho da partícula e, portanto, o depósito pode ser afetado; no segundo caso, a duração da nebulização é prolongada, o que pode levar a problemas de estabilidade do medicamento.
6. Ajustes do ventilador. Na verdade, o fluxo laminar é necessário para garantir o transporte ideal dos medicamentos inalados, que podem ser comprometidos por esforços inspiratórios do paciente, por exemplo. As configurações ideais do ventilador para aumentar a deposição de aerossol são ventilação controlada com perfeita sincronia paciente-ventilador, baixo fluxo inspiratório (até 30 L/min), padrões de fluxo laminar e tempo inspiratório prolongado. Essas configurações podem ser mal toleradas por pacientes acordados na maioria dos casos. O benefício de uma curta sedação durante a nebulização ainda precisa ser avaliado.
Os parâmetros acima citados não foram totalmente levados em consideração na maioria dos estudos negativos em humanos que estudaram a eficiência dos antibióticos inalados.
Por exemplo, no estudo IASIS, o nebulizador foi colocado próximo à peça Y, a umidificação foi mantida e a configuração do ventilador deixada inalterada. O estudo INHALE usou nebulizador de malha vibratória, mas não mostrou diferença na sobrevida entre os grupos de amicacina inalada e placebo entre pacientes PAV por gram-negativos multirresistentes. Os eventos adversos também foram semelhantes. Entretanto, importante ressaltar que no estudo, as configurações do ventilador não foram modificadas durante a nebulização. A resposta clínica foi alcançada com antibióticos intravenosos de tratamento padrão em 79% dos pacientes infectados com uma cepa multirresistente e 75% com uma cepa extensivamente resistente a medicamentos no grupo de placebo. Essa alta taxa de sucesso no grupo de tratamento padrão provavelmente contribuiu fortemente para a ausência de diferenças significativas entre os grupos. Pacientes infectados com bactérias resistentes que requerem antibióticos intravenosos em altas doses e expostos a efeitos sistêmicos são provavelmente os mais prováveis de se beneficiarem de antibióticos inalados.
A dose de amicacina também pode ser discutida. Entre os poucos pacientes submetidos a um lavado bronco-alveolar (LBA) no estudo INHALE, as concentrações de amicacina foram muito heterogêneas e muito baixas em um paciente. No entanto, apesar da elevada variabilidade entre os pacientes, os resultados anteriores, utilizando a mesma configuração de nebulização mostrou concentração pulmonar elevada de amicacina, constantemente através da MIC de P. aeruginosa. É importante notar que altas concentrações de um antibiótico nebulizado no LBA nem sempre refletem a concentração alveolar, pois a contaminação do fibroscópio pode ocorrer pela passagem pela árvore brônquica, onde o depósito do fármaco nebulizado é importante. Estudos observaram em leitões infectados que a concentração pulmonar de amicacina era menor quando a infecção do parênquima era extensa. Assim, amostras de secreção obtidas por aspirações traqueais e/ou LBA podem nem sempre ser representativas dos antibióticos depositados em segmentos pulmonares muito consolidados.
Curiosamente,
esses grandes ensaios negativos com restrições de viabilidade importantes seguiram
a vários ensaios positivos monocêntricos encorajadores. Lu et. al. publicaram 2 estudos (2011 e 2012) sobre
eficácia estimada de ceftazidima + amicacina inalada na PAV causada por P.
aeruginosa; bem como da Colistina inalada na PAV causada por P. aeruginosa e A.
baumannii. Em ambos os estudos, todas as técnicas de otimização de nebulização
foram implementadas. Em caso de assincronia paciente-ventilador, os pacientes
eram sedados. Esterilização de LBA foi obtido no prazo de 3 dias no estudo de
Ceftazidima + amicacina inaladas, incluindo paciente infectado com cepas
intermediárias ou resistentes de P. aeruginosa aos antibióticos nebulizados. Os
resultados foram consistentes com observações pré-clínicas publicadas
anteriormente. Curiosamente, a recorrência com cepas bacterianas resistentes
ocorreu apenas no grupo intravenoso. Palmer et al. observaram resultados concordantes
em 24 pacientes com PAV e/ou traqueobronquite, onde não foi observado
aparecimento de resistência aos antibióticos após antibióticos em aerossol. Da
mesma forma, Abdellatif et al. observaram que a colistina inalada não era
inferior à colistina intravenosa, com menor nefrotoxicidade em pacientes que
sofriam de PAV. Novamente, as configurações do ventilador foram otimizadas para
melhorar a deposição pulmonar. Com a mesma dose de amicacina nebulizada do
estudo INHALE, Hassan et al. observaram melhores resultados quando
coadministrados com Piperacilina / Tazobactam intravenoso em um estudo
monocêntrico.
Resultados negativos em relação ao uso inalatório adjuvante da colistin em PAC por gram-negativo foram observados por Rattanaumpawan et. al. Entretanto, as configurações do ventilador e a condição de nebulização não foram registradas nesse estudo.
Razões
para continuar o uso de terapia inalatória
Tabela 2.
Diferenças entre antibióticos endovenosos e inalatórios
Certamente haverá mais vantagens para um antibiótico que para sua eficácia depende da concentração em tecido pulmonar, como colistina ou aminoglicosídeos. Da mesma forma haverá mais desvantagem para antibióticos dependentes do tempo, como glicopeptídeos ou ß-lactâmicos, pois a inalação contínua leva a restrições específicas. Colistina e aminoglicosídeos são os antibióticos aerossolizados mais frequentemente em unidades de terapia intensiva. Assim, a prática atual ilustra que os antibióticos nebulizados atendem a uma necessidade real na prática clínica no contexto de propagação de bactérias MDR.
Iniciar a antibioticoterapia empírica inalatória em caso de suspeita de PAV e aguardar a identificação bacteriana e o teste de sensibilidade aos antibióticos para prosseguir com a terapia inalatória, intravenosa ou combinada seria uma opção interessante de avaliação. Seu impacto na emergência de resistência pode ser baixo, quando o tratamento empírico com carbapenêmicos ou piperacilina-tazobactam é uma das principais causas de emergência de cepas resistentes.
Antibióticos inalados podem ser uma opção de profilaxia de PAV. Seis estudos comparativos envolvendo um total de 1.158 pacientes foram incluídos em uma meta-análise em 2018. Antibióticos nebulizados profiláticos reduziram a ocorrência de PAV, mas não tiveram efeito significativo na mortalidade na unidade de terapia intensiva. Essa antibioticoterapia profilática não aumentou a ocorrência de PAV devido a bactérias MDR. Os antibióticos usados nesses estudos foram colisitina, ceftazidima e gentamicina. Outro ensaio clínico controlado randomizado duplo-cego multicêntrico está em andamento fornecerá mais informações sobre a Amicacina inalada profilática (NCT03149640).
Os eventos adversos mais comumente relatados de antibióticos nebulizados são taquicardia, hiper ou hipotensão, hipoxemia e tosse. O broncoespasmo, geralmente considerado um efeito colateral comum da nebulização, não foi relatado com frequência num grande estudo observacional entre pacientes criticamente enfermos. A obstrução do circuito do ventilador ou dos filtros pode levar a complicações pouco frequentes, mas graves, como pneumotórax ou mesmo parada cardíaca. No entanto, é necessário um monitoramento cuidadoso durante a nebulização, especialmente se o processo for prolongado e/ou envolver a interrupção da umidificação do gás inalado.
Outra preocupação de segurança é a toxicidade pulmonar direta do antibiótico inalado, uma vez que a formulação do medicamento pode não ser projetada para esta via de administração. Excipientes validados para terapia inalatória estão listados aqui: (https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)
Antibióticos
especialmente formulados para nebulização devem ser usados preferencialmente.
Quando não for possível usar formulações de medicamentos desenvolvidas
especificamente para inalação, pode-se nebulizar medicamentos formulados para
uso intravenoso, idealmente isentos de qualquer excipiente alergênico
conhecido. Por exemplo, a inalação de amicacina livre de sulfito formulada para
infusão intravenosa foi muito bem tolerada.
Revisão de Antoine Monsel e col.
Esta revisão traz ponderações sobre a penetração de antibióticos no tecido pulmonar. A penetração no tecido pulmonar é excelente para quinolonas, variável para β-lactâmicos e fraca para glicopeptídeos, aminoglicosídeos e polimixinas[36]. Assim, os aminoglicosídeos e a colistina (Polimixina E) são hoje os principais antibióticos cuja nebulização pode trazer benefícios clínicos, desde que sejam usados da forma correta e segura. Dados experimentais sugerem que tal benefício também poderia ser obtido com nebulização da vancomicina. A penetração limitada de antibióticos nebulizados no pulmão pneumônico consolidado e o possível longo atraso antes de atingirem os locais de infecção poderiam justificar a administração concomitante de antibióticos nebulizados e intravenosos na PAV, onde a consolidação “lobar” está frequentemente presente. Experimentalmente, o depósito alveolar de antibióticos nebulizados diminui com a obstrução dos bronquíolos distais por “plugues” purulentos, a gravidade histológica da pneumonia e a perda de aeração pulmonar. A perda de aeração pulmonar tem efeitos opostos, dependendo se os antibióticos são administrados por via intravenosa ou nebulizados: as concentrações nos tecidos aumentam no caso de administração intravenosa e diminuem após a nebulização. Muito provavelmente, o aumento da permeabilidade da membrana alvéolo-capilar na PAV promove a penetração intravenosa da amicacina no pulmão, enquanto os múltiplos “plugues” purulentos nos bronquíolos distais limitam seu depósito alveolar. No entanto, nas regiões pulmonares pneumônicas consolidadas, as concentrações de tecido pulmonar nebulizado com amicacina e colistina permanecem amplamente acima das concentrações inibitórias mínimas, levantando a questão de como os antibióticos nebulizados atingem o parênquima pulmonar infectado, apesar da falta de qualquer aeração pulmonar. Pseudocistos intraparenquimatosos e distensão bronquiolar frequentemente observados em áreas pulmonares consolidadas de animais ventilados (e pacientes) com PAV, provavelmente representam uma das rotas pelas quais os antibióticos nebulizados chegam às regiões pulmonares infectadas desprovidas de aeração alveolar. Além disso, existe uma contiguidade entre o compartimento brônquico e o intersticial. Qualquer consolidação é contígua aos brônquios, o que abre a porta para a nebulização de antibióticos. De acordo com esses dados experimentais, parece razoável promover a nebulização. A PAV com bacteremia secundaria causada por BGN-MDR é uma situação clínica em que a nebulização e a administração intravenosa devem ser combinadas. A difusão sistêmica de aminoglicosídeos nebulizados e da colisitina não atinge concentrações bactericidas sistêmicas.
Esta revisão também traz considerações acerca dos requisitos para o uso correto e seguro da inalatória com antibióticos que deveriam ser adotados por futuros estudos para avaliar a real eficácia desta via de tratamento.
Quanto
à DOSE a ser administrada, aponta que em pacientes com fibrose cística com
respiração espontânea, cerca de 70% dos antibióticos nebulizados atingem a
árvore brônquica infectada. Em pacientes ventilados com PAV, menos de 40%
atingem o parênquima pulmonar infectado. A impactação do aerossol nos circuitos
do ventilador e nas paredes traqueobrônquicas explica o depósito limitado no
tecido pulmonar. A retenção no nebulizador varia de 50%, com nebulizadores a
jato, a menos de 5%, com nebulizadores de malha. Trocadores de calor e umidade
reduzem significativamente a massa inalada, prendendo partículas aerossolizadas
no filtro. Aquecer e umidificar o gás inspirado, aumenta o tamanho das
partículas do aerossol e induz um efeito de chuva nos circuitos respiratórios e
nas vias aéreas condutoras. O aerossol não umidificado aumenta sua distribuição
de massa inalada e o depósito pulmonar. Na PAV, a nebulização seca aumentou os
níveis de gentamicina, amicacina ou vancomicina na expectoração em 3,63 em
comparação com a nebulização umidificada. Com a nebulização a seco e ajustes de
ventilação otimizados, o depósito no circuito e nos brônquios atingem uma média
de 30 e 35%, respectivamente (Fig.2).
Fig 2. Depósito
extrapulmonar e pulmonar de antibióticos nebulizados (figura inclusa na revisão).
Experimentos em animais usando fibrobroncoscopia tem demonstrado que durante a terapia inalatória existe uma importante contaminação do tecido epitelial brônquico, que faz com que a concentração no tecido intersticial pulmonar se reduza de forma significativa. Desta forma, para quantificar as concentrações do tecido pulmonar e a “contaminação brônquica” ao longo do tempo, experimentos futuros devem comparar as concentrações brônquicas, usando lavado broncoalveolar e as concentrações intersticiais pulmonares usando microdiálise, após uma única nebulização de uma dose elevada de antibiótico (aminoglicosídeo ou colisitina) nebulizado. As concentrações de antibiótico inalado medidas no epitélio brônquico (aferidas por lavado brônquico) superestimam as concentrações no tecido pulmonar. A toxicidade local e geral de aminoglicosídeos e da colisitina usados pela via inalatória, depende da dose nebulizada e da difusão sistêmica do sistema respiratório. Enquanto a difusão sistêmica de aminoglicosídeos nebulizados é limitada no pulmão saudável, ela aumenta acentuadamente quando a membrana alvéolo-capilar é rompida pelo processo inflamatório. Em animais com pneumonia de inoculação, as concentrações séricas mínimas de amicacina não são diferentes entre nebulização e administração intravenosa quando a dose nebulizada é igual à dose intravenosa aumentada pela quantidade depositada no tecido extrapulmonar (câmara do nebulizador + circuito inspiratório + tubo endotraqueal + circuito expiratório). Como consequência, o risco de toxicidade da amicacina não é reduzido com a nebulização.
Portanto, em TERAPIA INALATÓRIA DE SUBSTITUIÇÃO (somente nebulização), uma sugestão para a dosagem seria fornecer como DOSE DE NEBULIZAÇÃO = dose intravenosa + dose de deposição extrapulmonar. Portanto, doses elevadas de amicacina devem ser administradas, totalizando 40 mg/kg/dia. Como os aminoglicosídeos são antibióticos dependentes da concentração com um efeito pós-antibiótico, uma única nebulização por dia pode ser preferida. Em contraste, a difusão sistêmica da colisitina nebulizada é baixa, mesmo na presença de pneumonia por inoculação extensa ou PAV. Como consequência, se justificaria uma dosagem diferente, principalmente determinada pela tolerância brônquica do aerossol. Como a colistina nebulizada tem uma boa tolerabilidade traqueobrônquica, as doses podem ser aumentadas muito acima da dose intravenosa aumentada pela deposição extrapulmonar. Para aumentar a atividade bactericida (colistina é um antibiótico dependente da concentração), até 5 milhões de unidades internacionais (UI) podem ser nebulizadas a cada 8 horas e em comparação com 3 milhões de UI administradas por via intravenosa a cada 8 horas.
Como
TERAPIA INALATÓRIA ADJUVANTE (dose inalatória + intravenosa), os estudos ainda
são limitados. Para os aminoglicosídeos, a terapia adjuvante aumenta as
concentrações plasmáticas mínimas (MIC) e no tecido pulmonar. Portanto, o risco
de toxicidade provavelmente aumenta. Para colistina, a terapia adjuvante
aumenta no tecido pulmonar, mas não as concentrações plasmáticas. Portanto, é
provável que melhore a eficácia com um risco semelhante de toxicidade. Em
contraste, a terapia de substituição (só nebulização) reduz marcadamente as
concentrações plasmáticas de colistina e diminui o risco de toxicidade,
conforme mostrado em uma meta-análise. Portanto, a Sociedade Europeia de
Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas recomendou comparar a terapia inalatória
de substituição em vez da terapia inalatória adjuvante, com a administração
intravenosa em futuros ensaios clínicos. (Fig.3).
Fig.3 Leitões ventilados com pneumonia por inoculação e pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica recebem a mesma dose de aminoglicosídeo na ponta distal do tubo endotraqueal (seta azul escuro, nebulização) e na artéria pulmonar (seta azul claro, administração intravenosa). A dose inserida na câmara do nebulizador é igual à dose intravenosa e deposição extrapulmonar. A deposição extrapulmonar pode ser medida lavando os circuitos inspiratórios e expiratórios e o tubo endotraqueal por um volume conhecido de solução salina e medindo a concentração média de amicacina no líquido coletado (imagem do artigo de revisão)
No tocante à TECNICA DA TERAPIA INALATÓRIA, aponta que para otimizar o depósito pulmonar em pacientes ventilados, uma nebulização contínua (em vez de acionada pela respiração) deve ser fornecida usando nebulizadores de malha juntamente com configurações específicas do ventilador visando reduzir a velocidade do fluxo e impactação inercial das partículas aerossolizadas. Os nebulizadores de malha sincronizados com a inspiração, são dispositivos acionados por software que monitoram o fluxo inspiratório, a frequência respiratória e o tempo inspiratório. Eles aumentam a massa respirável, mas aumentam significativamente o tempo de nebulização, restringindo a geração de aerossol à fase inspiratória. Com nebulizadores projetados para sincronizar a geração de aerossol até os primeiros 75% da fase inspiratória, o tempo de nebulização por minuto é independente da frequência respiratória e pode ser calculado da seguinte forma: comparado com um nebulizador de malha contínua, um nebulizador de malha sincronizado com a inspiração estende o tempo de nebulização em três a nove vezes. A nebulização de amicacina 25 mg/kg leva 30-45 minutos usando nebulizadores de malha contínuos (não sincronizados com a inspiração), enquanto a nebulização de 12 mg/kg leva 60 minutos usando nebulizadores de malha sincronizados com inspiração. Como consequência, a nebulização de amicacina com 40mg/kg/dia (dose recomendada para PAV por BGN-MDR), resultaria inviável usando nebulizadores de malha sincronizados com a inspiração, pois exigiria duas nebulizações de por dia de mais de 2 horas cada. Os nebulizadores de malha contínuos geram o aerossol de antibiótico ao longo do ciclo respiratório. Durante a expiração, o aerossol se acumula no ramo inspiratório e é impelido para as vias aéreas durante a próxima inspiração (“efeito bolus”). O “efeito bolus” contribui para o fornecimento de aerossol altamente concentrado à árvore traqueobrônquica e ao pulmão distal e justifica o uso de nebulizadores de malha contínua na PAV. Reduzir a velocidade do fluxo inspiratório reduz a impactação inercial do aerossol nas vias aéreas e otimiza o depósito pulmonar. Para atingir esse objetivo, é recomendado uso de tubos de forma e superfície interna especificamente projetados, e selecionar configurações específicas do ventilador durante a nebulização: ventilação controlada a volume (VCV) com fluxo inspiratório constante (onda de fluxo quadrada), relação I:E de 1:1, frequência respiratória (FR) de 12-15 bpm, volume corrente (VC) de 8 ml/kg e ausência ou fluxo mínimo de polarização (2L/min). Em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo, essas configurações do ventilador geram assincronias que devem ser controladas aumentando o nível de sedação transitoriamente. Uma pausa inspiratória final de platô de 20% deve ser definida para promover a deposição de aerossol nas paredes alveolares. A VM e PSV deve ser desencorajada porque a desaceleração do fluxo inspiratório produz turbulências. O trocador de calor e umidade deve ser removido e os umidificadores aquecidos parados para evitar o crescimento higroscópico das partículas aerossolizadas e um efeito de chuva no tubo endotraqueal e nas vias aéreas. Para evitar o desperdício de aerossol no ramo expiratório, o nebulizador deve ser posicionado 15 cm antes da peça em Y, no ramo inspiratório. Estudos in vitro e in vivo sugerem a superioridade dos nebulizadores de malha sobre os nebulizadores a jato para nebulizar antibióticos e broncodilatadores. Com ambos os tipos, os diâmetros aerodinâmicos medianos de massa permanecem abaixo de 5 µm, limite acima do qual a maioria das partículas aerossolizadas não pode atingir o pulmão. Imagens de fluorescência pulmonar e estudos cintilográficos, demonstram que os nebulizadores de malha fornecem uma massa inalada respirável maior do que os nebulizadores a jato. Outra vantagem é um volume residual muito menor (46% com nebulizadores de jato versus 4% com nebulizadores de tela) que permite a administração de altas doses em um menor período de tempo. Além disso, não há interferência com o gás inalado fornecido pelo ventilador. Em camundongos anestesiados com respiração espontânea que inalaram salbutamol em uma câmara de exposição, as concentrações de tecido post mortem e séricas foram 60% maiores com nebulizadores de malha em comparação com nebulizadores a jato, enquanto o volume residual foi significativamente reduzido. Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave em ventilação não invasiva, os nebulizadores de malha depositaram mais de três vezes mais radioaerossol nos pulmões do que os nebulizadores de jato. As vantagens técnicas dos nebulizadores de malha podem afetar o resultado. Em uma série de 1.594 pacientes com asma e doença pulmonar obstrutiva crônica admitidos em um pronto-socorro dos EUA e tratados com broncodilatadores, o uso de nebulizadores de malha foi associado a menos admissões no hospital, menor tempo de permanência na emergência departamento e uma redução na dose de albuterol. Uma nota de cautela, no entanto, deve ser adicionada em relação à viabilidade da tecnologia de malha vibratória. Uma taxa inesperada de 30% de interrupção prematura da produção de aerossol foi relatada. A falha foi associada a uma ampla faixa de volume residual com média de 21,3% da carga em comparação com 1,5% da carga quando a nebulização foi bem-sucedida. Em contraste, os nebulizadores a jato mais antigos demonstraram ser confiáveis com o uso repetido.
Finalmente, tecem suas considerações sobre as razões pelas quais os ensaios multicêntricos IASIS e INHALE falharam, já apresentadas em outras revisões por outros autores. Primeiro, incluíram pacientes com PAV causada por BGN multisensiveis. Segundo, usaram terapia adjuvante combinando dois e até três antibióticos para tratar PAV sem choque e/ou não causada por BGN multirresistente. Terceiro, usaram nebulizadores com malha sincronizados com a inspiração, gerando a administração de baixas doses de amicacina. Quarto, houve falta de otimização da ventilação mecânica durante a fase de nebulização. Quinto, usaram doses baixa de amicacina nebulizada calculada com base em altas concentrações no liquido epitelial brônquico, superestimando as concentrações no tecido pulmonar, gerando na verdade, concentrações pulmonares efetivas sub otimizadas.
Futuros
ensaios clínicos devem comparar a nebulização de amicacina e colistina com a
administração parenteral de novas cefalosporinas/inibidores de β-lactamase em
pacientes com PAV ou TAV causado por BGN-MDR. Ceftazidima-avibactam e
ceftolozane-tazobactam são ativos contra as enterobacteriais, pseudomonas
aeruginosa e klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase e oxacilinase; e
cefiderocol ou eravaciclina são ativos contra acinetobacter baumanni resistente
a carbapenemicos. Se o BGN-MDR permanecer suscetível aos aminoglicosídeos, a
amicacina nebulizada deve ser comparada com a cefalosporinas/inibidores de β-lactamase
intravenosa. Se o BGN-MDR for resistente aos aminoglicosídeos, a colisitina
nebulizada deve ser comparado com a cefalosporinas/inibidores de β-lactamase intravenosa.
Na PAV causada por BGN pandorga resistente documentada, colisitina nebulizada
deve ser comparado com colisitina intravenosa (terapia de substituição). Os
benefícios que podem ser esperados são uma cura clínica mais rápida, uma
redução da duração da ventilação mecânica, uma redução da toxicidade renal em
caso de terapia de substituição com colisitina e uma duração mais curta da
administração de antibióticos. Devido a que que o depósito pulmonar de
amicacina nebulizada diminui com a aeração pulmonar nas formas graves de
pneumonia, futuros ensaios clínicos devem incluir pacientes em um estágio
inicial de PAV, que geralmente é precedido por TAV. Para projetar ensaios
futuros, os pesquisadores devem ter em mente que a Agência Europeia de
Avaliação de Medicamentos e a FDA aprovam medicamentos para novas indicações
com base na não inferioridade e na ausência de eventos adversos.
CONCLUSÃO
A análise dos guidelines em vigor e da literatura mais atualizada, muito embora ainda controversa pela existência de estudos positivos e negativos, favorece o uso da terapia antibiótica inalatória como uma opção adjuvante de resgate associada a antibiótico endovenoso, no atual cenário de excepcionalidade gerada pela pandemia e diante da falta de antibióticos disponíveis no mercado para uso endovenoso.
Nestes momentos de pandemia em que observamos um crescente número de casos de PAV por germes gram-negativos multirresistentes complicando os quadros de pneumonia viral por SARS-CoV-2, levando a um maior consumo de antibióticos de amplo espectro e consequentemente a um desabastecimento, se faz relevante pensar no uso da terapia inalatória de antibióticos associada ao uso endovenoso.
Para
tanto, deve se prestar atenção a detalhes que otimizem seu potencial de eficácia,
como seleção do tipo de nebulizador, da dose apropriada, tempo de nebulização e
ajustes nas configurações do ventilador quando for usar em paciente sob
ventilação mecânica.
PROTOCOLO PARA AMICACINA EM TERAPIA COMBINADA EV + INALATÓRIA (conforme protocolo de Hasan NA et.al.)[37]
1.
Dose e preparação:
1.1 EV: 20 mg/kg de amicacina/dia diluída em 100mL de
solução salina 0,9% normal (SF) infundida durante 1 hora (ajustar diariamente
com base na CrCl estimada).
1.2 Inalatória: 400mg 12/12h. Misturar 3mL de SF com
os 2mL do frasco de amicacina (500mg), perfazendo mistura total de 5ml
(100mg/ml). Retirar 4mL e adicionar ao copo nebulizador + 6mL de SF 0.9%.
2.
Nebulizador: preferência pelo nebulizador ultrassônico. Na ausência,
nebulizador pneumático.
3.
Retirar filtro trocador de calor e umidade durante a nebulização
4.
Posicionar o nebulizador no ramo inspiratório 15 a 40 cm antes da peça em Y
5.
Em paciente sob ventilação mecânica, durante a nebulização ajustar, se
possível, fluxo inspiratório de até 30L/min e aumentar o tempo inspiratório.
[1]
https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/covid-ram-parte1/
[2]
https://www.blogs.unicamp.br/covid-19/covid-ram-parte2/
[3]http://antigo.anvisa.gov.br/en_US/informacoes-tecnicas13/-/asset_publisher/WvKKx2fhdjM2/document/id/3171889?redirect=%2Fen_US%2Fservicos-de-saude-antigo
[4]
ALERTA DE RISCO GVIMS/GGTES/ANVISA Nº 01/2020: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/comunicados-de-risco-1/alerta-01-2020-candida-auris-07-12-2020.pdf/view
[5] NOTA TÉCNICA GVIMS/GGTES/ANVISA Nº 04/202: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/centraisdeconteudo/publicacoes/servicosdesaude/notas-tecnicas/nota-tecnica-gvims_ggtes_anvisa-04_2020-25-02-para-o-site.pdf/view
[6] https://www.bbc.com/portuguese/geral-54532598
[7] https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2021/05/30/escassez-global-de-novos-antibioticos-agrava-a-ameaca-das-superbacterias.htm
[8] https://correiodoestado.com.br/cidades/hospitais-entram-em-colapso-governo-fala-em-mais-restricoes/383246
[9]https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-hospital-acquired-and-ventilator-associated-pneumonia-in-adults?search=Hospital-acquired%20and%20Ventilator-associated%20Pneumonia&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
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