USO SEQUENCIAL DE MIDAZOLAM E DEXMEDETOMIDINA PARA SEDAÇÃO DE LONGO PRAZO PODE REDUZIR O TEMPO DE DESMAME EM PACIENTES CRÍTICOS SOB VENTILAÇÃO MECÂNICA: UM ESTUDO CONTROLADO RANDOMIZADO

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. Supervisor do Programa de Residência em Medicina Intensiva – COREME. 

O Critical Care nos traz a publicação de um estudo monocentrico, nao cegado, randomizado e controlado de Zhou, Y., Yang, J., Wang, B. et al. em que avaliam os efeitos do uso sequencial de Midazolam e Dexmedetomidina no processo de Desmame da Ventilação Mecânica (1).

A sedação é um componente essencial no manejo de pacientes críticos, ventilados mecanicamente, que idealmente deve controlar a ansiedade e agitação, além de proporcionar amnésia, minimizando os efeitos adversos. 

Os sedativos atuais têm diferentes perfis de efeitos colaterais que por vezes representam um problema no uso de sedação de longo prazo. Midazolam e propofol costumavam ser os agentes de primeira linha para sedação em pacientes ventilados mecanicamente.

MIDAZOLAM, é um potente ansiolítico, hipnótico e sedativo com a desvantagem de acúmulo imprevisível de seu metabólito ativo. O midazolam pode induzir amnésia anterógrada (memoria recente). Estudos anteriores mostraram que o midazolam usado para sedação de longa duração em pacientes ventilados mecanicamente foi associado a piores desfechos, incluindo atraso na recuperação, ventilação mecânica prolongada e possível desenvolvimento de delirium.

PROPOFOL, um agente sedativo-hipnótico, associado a um efeito dose-dependente e recuperação mais rápida sem acúmulo. No entanto, altas doses ou uso prolongado de propofol podem causar hipertrigliceridemia, síndrome de infusão de propofol, depressão do impulso respiratório e hipotensão devido à vasodilatação sistêmica.

DEXMEDETOMIDINA, é um agonista alfa-2 adrenérgico central altamente seletivo com efeitos analgésicos e sedativos, notável por sua capacidade de fornecer sedação leve, analgesia e sono do tipo fisiológico, bem como por efeito mínimo no drive respiratório. Seu uso resulta num paciente mais acordado e interativo, em menor incidência de delirium, menos dias de ventilação mecânica e alta mais precoce da UTI. Estudos prévios tem relatado que a dexmedetomidina seria mais indicada para sedação leve a moderada do que para sedação profunda, mesmo em doses máximas de dexmedetomidina (1,4 µg/kg/h). Entretanto, tem sido associada a aumento na dosagem de fentanil em pacientes cuja meta seria RASS − 3 ou mais profunda. Além disso, tem como efeitos colaterais, bradicardia e hipotensão.

Embora diretrizes atuais recomendem alvo de sedação leve (RAS 0 a -2), para pacientes em VM utilizando opioides endovenosos (analgo-sedacão ou estratégia  A1) ou sedativos não benzodiazepínicos; na prática clínica, o midazolam ainda é usado com relativa frequência em países ou em unidades com poucos recursos ou alternativas farmacológicas, principalmente quando há necessidade de sedação profunda, como nos casos de insuficiência respiratória grave (SARA por exemplo), Hipertensão Intracraniana (HIC), hipertensão intra-abdominal (HIA/SCA), Estado de Mal Epiléptico (EME), assincronia paciente-ventilador refrataria, etc. Ao considerar as vantagens e desvantagens das diferentes drogas sedativas, os médicos devem otimizar as estratégias de sedação de acordo com as propriedades farmacológicas dos sedativos, as características do paciente e as indicações de sedação.

Um estudo anterior dos mesmos autores mostrou que o uso sequencial de midazolam e propofol usada no processo de desmame ventilatório foi associado a recuperação e extubação mais rápida; menor custo de tratamento na UTI e menor incidência de agitação, comparado com o uso de midazolam ou propofol sozinhos

 (https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.11)

Ainda faltam pesquisas sobre o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina. 

Neste estudo, foi hipotetizado que o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina no processo de desmame ventilatório, poderia melhorar os resultados. Para testar esta hipótese, os autores compararam a segurança e eficácia do uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina ou midazolam e propofol, com midazolam sozinho, na sedação prolongada de pacientes críticos sob ventilação mecânica que já estavam em uso de midazolam, conforme indicado pelo médico assistente.

Trata-se estudo de centro único, randomizado, aberto e controlado, realizado no Centro Médico da China Ocidental, Universidade de Sichuan, Chengdu, China, entre dezembro de 2015 e junho de 2018. 

Os pacientes foram selecionados em duas fases: uma fase de triagem e uma fase de confirmação.

FASE DE TRIAGEM

Na fase de triagem, pacientes intubados e ventilados mecanicamente foram escolhidos de acordo com critérios iniciais de inclusão e exclusão dentro de 12 horas da admissão na UTI.

Os critérios iniciais de inclusão foram: idade entre 18 e 80 anos; previamente em ventilação mecânica por tempo ≥ 72 h; recebendo fentanil para analgesia e midazolam para sedação conforme determinado pelo médico assistente. 

Os critérios de exclusão foram: alergia conhecida ou suspeita a midazolam, propofol ou dexmedetomidina;  gravidez suspeita ou confirmada;  história de alcoolismo ou ingestão de ansiolíticos ou hipnóticos;  índice de massa corporal≥30;  insuficiência hepática crônica (doença hepática crônica descompensada Child-Pugh B ou C);  insuficiência renal crônica (comprometimento persistente da função renal, creatinina sérica anormalmente elevada por mais de 3 meses ou taxa de filtração glomerular (TFG) calculada inferior a 60 ml por minuto/1,73m2);  distúrbio de consciência por trauma cerebral ou neurocirurgia ou etiologia desconhecida ou estado de mal epiléptico;  diálise de todos os tipos;  frequência cardíaca menor que 50/min, BAV grau II ou III (exceto se houver marcapasso instalado);  choque refratário (pressão arterial média menor que 60mmHg apesar da administração de volume intravenoso adequado e vasopressores);  estado moribundo;  pacientes apenas em cuidados paliativos.

FASE DE SELEÇÃO.

Todos os pacientes inicialmente incluídos foram submetidos a teste despertar (TD) e a teste de respiração espontânea (TRE) protocolizado de 30 minutos em PS de 5 a 8 cmH2O, PEEP de 5 cmH2O e FiO2 de 40%. Considerou-se falha de TRE quando apresentaram qualquer um dos seguintes sinais: frequência respiratória > 35 respirações/min ou < 8 respirações/min, dessaturação (SpO2 ou SaO2 < 90%), alterações súbitas do estado mental, instabilidade hemodinâmica com alteração da frequência cardíaca e pressão arterial em mais de 20% em relação ao nível anterior, arritmia cardíaca aguda, taquicardia (> 140 batimentos/min) ou bradicardia (< 60 batimentos/min ), falta de ar ou sinais de aumento do trabalho respiratório, como o uso de músculos acessórios ou respiração paradoxal.

Foram selecionados para o estudo aqueles pacientes que falhassem no teste do TRE ou fossem aprovados no TRE mas ainda sem indicação de extubação, necessitando ainda de sedação e analgesia. Tais pacientes continuaram a receber analgesia e sedação conforme alvos terapêuticos pré-determinados.

Foram estabelecidos 3 Grupos de Estudo:

1. No Grupo M: os pacientes continuaram a receber midazolam em dose de manutenção de 0,04 a 0,20 mg/kg/h. 

2. No Grupo MP: o midazolam foi trocado por propofol com infusão contínua de manutenção de 0,50‐3,00 mg/kg/h. 

3. No Grupo MD: o midazolam foi trocado por dexmedetomidina com dose de manutenção contínua de 0,2–0,7 µg/kg/h. Em caso de sedação insuficiente, foi permitida a dosagem máxima de até 1,4 µg/kg/h. 

Alvo de sedação: Enfermeiros à beira do leito titularam sedativos para manter o nível de sedação alvo (escala de RASS - 2 a 0) e avaliaram a profundidade da sedação a cada 4 h (ou mais frequentemente quando indicado) usando a mesma escala de RASS.

A randomização foi feita por computador em blocos permutados de 6 participantes, com estratificação de acordo com a duração da ventilação mecânica (≥ 5 dias ou < 5 dias), que foi escondida em um envelope opaco, numerado e lacrado consecutivamente pela equipe do estudo. Outro pessoal do estudo abriu o envelope antes de cada tarefa. Os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados 1:1:1 para o grupo MD, grupo M–P e grupo M.

Após a inclusão, todos os pacientes continuaram a ser submetidos a um teste de despertar  e de TRE pelo médico e fisioterapeuta, diariamente, todas as manhãs. Caso os pacientes fosse aprovados no TRE, se procedia a iniciar o protocolo de desmame da VM e extubação.

DESFECHOS

O desfecho primário foi o tempo de desmame da VM, definido como o período transcorrido desde a randomização até a extubação. 

Os desfechos secundários incluíram: o tempo de recuperação (desde a suspensão da sedação até o despertar); tempo de extubação (desde a suspensão da sedação até a extubação); incidência e duração do delirium; tempo de internação na UTI e no hospital; porcentagem de tempo em que o RASS estavam dentro da meta alvo de sedação; mortalidade na UTI e hospitalar; e eventos adversos. Os custos relacionados à sedação (custo com aquisição de sedativos e custo de tratamento na UTI) foram um resultado exploratório.

RESULTADOS

579 pacientes foram inicialmente triados, dos quais 252 pacientes tiveram elegibilidade confirmada e foram randomizados com estratificação para duração da ventilação mecânica (≥ 5 dias ou < 5 dias). 77 pacientes foram incluídos no grupo MD, 78 pacientes no grupo MP e 73 pacientes no grupo M, respectivamente. 

Os pacientes do grupo MD tiveram uma recuperação mais precoce, extubação mais rápida e maior porcentagem de tempo no nível alvo de sedação do que os do grupo MP e os do grupo M (todos p  < 0,001). Grupo MD também teve menor tempo de desmame (25,0 h vs. 49,0 h; HR1,47, IC 95% 1,05 a 2,06; p  = 0,025) e uma incidência menor de delirium (19,5% vs. 43,8%, p  = 0,002) do que os pacientes no grupo M. Tempo de recuperação ( p  < 0,001), de extubação ( p  < 0,001) e de desmame ( p  = 0,048) foram menores no grupo MP do que no grupo M, enquanto o custo de aquisição dos medicamentos sedativos foi mais caro do que  outros grupos ( ambos p < 0,001). Não houve diferença significativa nos eventos adversos entre esses grupos (todos p  > 0,05).

DISCUSSÃO

Até onde se sabe, este é o primeiro estudo a investigar o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina no processo de desmame ventilatório em pacientes críticos sob ventilação mecânica. 

“Sedação ideal” de longo prazo continua sendo um desafio, pois cada agente sedativo possui riscos e benefícios específicos. A meta o alvo usualmente recomendada tem sido a “sedação leve” geralmente caracterizada pela escala de RASS de 0 a -2 ou outra equivalente. Ainda ao longo do tempo tem se procurado atingir essa meta com drogas não benzodiazepínicas. Estratégia de “não sedação”  não conseguiu mostrar melhores desfechos em ensaios clínicos multicêntricos randomizados (NONSEDA Trial). Estratégia A-1 (analgesia primeiro) com uso de opioides fortes (morfina, fentanil) aproveitando seu efeito secundário de sonolência (sedação off-label) tem sido a estratégia inicial geralmente adotada antes mesmo de associar uma droga propriamente sedativa (midazolam, propofol, etc). Mesmo assim, alguns pacientes precisam de níveis de sedação moderada ou profunda, nos quais a associação de midazolam tem sido a regra, como nos casos de insuficiência respiratória grave (SARA por exemplo), Hipertensão Intracraniana (HIC), hipertensão intra-abdominal (HIA/SCA), Estado de Mal Epiléptico (EME), assincronia paciente-ventilador refrataria, etc. 

A dexmedetomidina está se tornando cada vez mais popular devido à sua característica de “sedação cooperativa” e suas propriedades poupadoras de opioides e por não causar depressão respiratória. No entanto, no ensaio SPICE III se relatou que o uso precoce de dexmedetomidina em pacientes ventilados mecanicamente não melhorou os resultados quando comparado com os cuidados usuais. A maioria dos pacientes necessitou de sedação profunda e recebeu sedativos suplementares: propofol, benzodiazepínicos ou ambos. 

Até agora, o midazolam continua a ser usado para fornecer sedação e amnésia eficazes em pacientes selecionados mecanicamente ventilados e em certas áreas de poucos recursos. No entanto, as questões relativas ao seu efeito de acumulação e aumento do risco de ocorrência de delirium sempre foram preocupantes. Daí terem sido publicados estudos como este em que a associação de uma segunda droga com melhor perfil de tolerância ajude na redução da dose ou até no desmame do midazolam, mas ainda durante o processo de retirada da ventilação mecânica.

Os principais achados do presente estudo foram os seguintes: 

(1) MD X D: O uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina foi  associado a recuperação mais rápida, extubação mais precoce, tempo de desmame mais curto, mais tempo na meta alvo de sedação, necessidades reduzidas de fentanil e menor taxa de delirium em comparação com o midazolam isolado.

(2) MD X MP: O uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina (MD) foi associado a menor tempo de recuperação e de extubação, maior tempo na meta alvo de sedação, menor necessidade de fentanil e menor custo de obtenção de sedação que o uso sequencial de midazolam e propofol, enquanto o tempo de desmame foi semelhante.

(3) MP X D: Em comparação com o midazolam isolado, o uso sequencial de midazolam e propofol proporcionou uma qualidade de sedação semelhante e facilitou a recuperação, extubação e desmame mais precoces, mas aumentou o custo do sedativo após a randomização.

De acordo com estudos anteriores, o objetivo do meta alvo de sedação foi uma pontuação RASS de 0 a - 2 após a randomização, e a proporção de tempo na meta alvo de sedação no grupo MD (72,6%) foi notavelmente maior do que no grupo MP (45%) e grupo M (39,7%). Esse achado sugeriu que a dexmedetomidina usada durante o período de desmame foi mais efetiva na obtenção da sedação leve do que propofol e midazolam. Pacientes tratados sequencialmente com midazolam e dexmedetomidina também necessitaram de menor dose cumulativa de fentanil, provavelmente devido ao seu efeito analgésico. O uso reduzido de fentanil possivelmente contribuiu para diminuir o risco de ocorrência de delirium. No presente estudo, os pacientes receberam uma dose muito menor de dexmedetomidina, dentro do intervalo de 0,2 a 0,7 µg/kg/h, exceto para três pacientes que receberam dexmedetomidina superior a 0,7 µg/kg por hora, e nenhum recebeu sedativos, mas também hipotensão e bradicardia foram raramente observadas durante o período do estudo. Possivelmente devido ao midazolam ter sido substituído por dexmedetomidina no estágio relativamente estável da doença (o período de desmame) a dexmedetomidina foi administrada com uma dose de manutenção relativamente baixa e, portanto, não foi comumente associada a efeitos colaterais cardiovasculares. Esse achado permite concluir que o midazolam poderia ser trocado por dexmedetomidina, obtendo assim sedação leve com facilidade e segurança durante o período de desmame.

No presente estudo, midazolam e dexmedetomidina usados sequencialmente foram associados a recuperação e extubação mais precoces do que o uso sequencial de midazolam e propofol. No estudo PRODEX, a dexmedetomidina ainda levou a uma extubação mais precoce do que o propofol. A dexmedetomidina associada a mais tempo em níveis leves de sedação pode acelerar a recuperação e a extubação, enquanto esse efeito teve uma leve influência no desmane do ventilador e, portanto, o grupo MD e o grupo MP experimentaram tempo de desmame semelhante. Comparado com o midazolam sozinho, o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina facilitou a recuperação, extubação e desmame do ventilador mais precoces e reduziu a incidência de delirium. Esses achados foram consistentes com os resultados dos estudos SEDCOM e MIDEX. Possíveis explicações foram que a sedação leve induzida por dexmedetomidina o mais cedo possível durante o período de desmame resultou em menor uso e menor efeito cumulativo de midazolam e, portanto, levou a despertar mais precoce, respiração espontânea e extubação, além de facilitar o desmame e melhorando o resultado do delirium. Menos delirium com dexmedetomidina pode ter contribuído para um menor tempo de extubação e alta mais precoce da UTI. No entanto, o estudo SPICE III mostrou que o uso precoce de dexmedetomidina em pacientes críticos não foi superior aos cuidados usuais (midazolam, propofol ou outros sedativos) nos desfechos primários (mortalidade em 90 dias, dias sem ventilação e dias sem coma). Essa descoberta indicou que o impacto do tempo de uso de dexmedetomidina nos resultados de pacientes criticamente doentes e ventilados mecanicamente pode precisar ser mais estudos.

Como a concepção de sedação leve tem sido amplamente aceita nos últimos anos, os sedativos têm sido titulados para atingir o objetivo de sedação leve, sempre que possível. Neste estudo, os pacientes tratados sequencialmente com midazolam e propofol ainda apresentaram recuperação, extubação e desmame mais rápidos do que o midazolam sozinho, semelhante aos resultados do estudo anterior. Isso reforçou a importância do uso de uma estratégia de sedação adequada para pacientes submetidos à ventilação mecânica prolongada. Além disso, o custo de aquisição do sedativo foi mais caro que o midazolam usado sozinho e midazolam e dexmedetomidina usados sequencialmente. No entanto, esse achado não foi adequado para generalização, uma vez que o preço dos sedativos variou amplamente em diferentes países.

Este estudo tem várias limitações. 

Primeiro, este estudo não foi cego, pois a aparência do propofol era diferente do midazolam e da dexmedetomidina. 

Em segundo lugar, este foi um estudo controlado, randomizado e de centro único, limitando a generalização dos seus resultados, e mais pesquisas são necessárias para validar a eficácia dessa estratégia. 

Por fim, o uso de midazolam em pacientes antes da inclusão não estava de acordo com as diretrizes de prática clínica PAD 2013 e PADIS 2018; no entanto, o uso de midazolam em UTIs foi bastante comum, especialmente em pacientes selecionados em ventilação mecânica. Além disso, diferentes drogas sedativas e durações de sedação antes da randomização podem influenciar os resultados. Portanto, foram selecionados apenas os pacientes ventilados mecanicamente tratados inicialmente com midazolam conforme determinado pelo médico responsável e foram randomizados com estratificação por tempo de ventilação mecânica (≥ 5 dias ou menos), pois o tempo de ventilação mecânica estava próximo ao tempo de administração da sedação, para garantir a homogeneidade da população entre os grupos.

CONCLUSÕES

1. Em pacientes críticos, ventilados mecanicamente, inicialmente recebendo midazolam, o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina gerou um tempo menor de recuperação e de extubação e uma dosagem de fentanil menor do que os pacientes tratados com midazolam e propofol sequencialmente; isso também foi associado a recuperação mais rápida, extubação mais precoce, tempo de desmame mais curto, mais tempo no nível alvo de sedação, menor necessidade de fentanil e menos delirium do que o midazolam sozinho, sem aumentar os eventos adversos. 

2. Esse achado indicou que o uso sequencial de midazolam e dexmedetomidina para sedação a longo prazo foi uma estratégia de sedação eficaz e segura e pode fornecer benefícios clinicamente relevantes para pacientes selecionados em ventilação mecânica criticamente enfermos.

3. Importante salientar que o efeito benéfico desta associação sequencial midazolam-dexmedetomidina se aplicaria apenas para casos nos quais sedação moderada ou profunda não esteja indicada.

4. Ainda, se faz necessário reproduzir o estudo de forma multicêntrica e cegada para 4. proporcionar consistência aos resultados de forma a seu uso poder ser generalizado.

REFERÈNCIA:

(1) Zhou, Y., Yang, J., Wang, B. et al. Sequential use of midazolam and dexmedetomidine for long-term sedation may reduce weaning time in selected critically ill, mechanically ventilated patients: a randomized controlled study. Crit Care 26, 122 (2022). https://doi.org/10.1186/s13054-022-03967-5