INTRODUÇÃO
A
pandemia provocada pela COVID-19, vem gerando um uso irracional de antibióticos
e, por conseguinte um assustador aumento de germes multirresistentes, dos quais
se destacam bactérias Gram negativas como klebsiella pneumopniae, pseudomona
aeruginosa e acinetobacter baumanni produtores de β-lactamase resistentes aos
carbapenêmicos. Mas não apenas Gram negativos resistentes aos carbapenêmicos
estão em aumento. Estamos vendo aumento também de Gram positivos como o enterococo
faecium ou enterococo faecalis resistente a vancomicina (ERV)
aparecendo nas culturas. Cria-se um círculo vicioso em que a aparição destas bactérias
multirresistentes obriga ao uso de antibióticos de amplo espectro, que por sua
vez gera mais resistência antimicrobiana.
Apesar
dos poucos dados disponíveis sobre a incidência do aumento da multirresistência
dos germes nosocomiais durante a pandemia da Covid-19, o que se está sendo
observado é que há realmente um aumento considerável na aparição destes microrganismos
nos resultados das culturas solicitadas a pacientes graves nas UTIs Covid e não
Covid (estas ultimas, muitas vezes usadas como unidades pós Covid para
pacientes que terminam o período de transmissibilidade, os quais ainda
necessitam de suporte intensivo e são admitidos já colonizados ou infectados
por estes germes multirresistentes). Percebe-se assim, um notável aumento na
prescrição de antimicrobianos, ainda que não seja observado um aumento
proporcional no número real de co-infecções. As estimativas sugerem que cerca
60-70% dos pacientes são tratados com antimicrobianos, ainda que de 1% a 10%
tenham apresentado verdadeiramente co-infecção fúngica ou bacteriana. Esses
pacientes podem, portanto, estar recebendo desnecessariamente antibióticos, em
razão de um diagnóstico equivocado, guiado apenas pela presença de microrganismos
nas culturas. A atual pandemia provocada pelo coronavírus, realmente está
gerando uma outra pandemia futura mais preocupante: a dos germes multirresistentes
.
Importante salientar que já em 2016, por exemplo, foi lançado um alerta para
aparição de cepas resistentes às polimixinas mediada por plasmídeos (mcr-1).
Não
bastasse, fungos resistentes como cândida krussei ou glabrata, ou ainda fungos emergentes
como a cândida auris estão se tornando uma séria ameaça contra a saúde pública,
que motivou em dezembro de 2020, o lançamento de uma alerta da Agencia Nacional
de Vigilância Sanitária (Anvisa).
Mais recentemente, em junho deste ano, a própria Anvisa publicou a NOTA TÉCNICA
GVIMS/GGTES/ANVISA Nº 04/2021, que fornece orientações para vigilância,
identificação, prevenção e controle de infecções fúngicas invasivas em serviços
de saúde no contexto da pandemia da COVID-19, salientando a ocorrência de mucormicose
nos pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) e em uso de
elevadas doses de corticóides para tratamento da Covid-19.
Antes
da pandemia, a situação já era preocupante e num cenário mais drástico, até
2050, a chamada resistência microbiana (doenças resistentes a antibióticos)
poderá estar associada a 10 milhões de mortes anuais, conforme afirmou em 2019,
a Organização Mundial da Saúde (OMS). Hoje, acredita-se que pelo menos 700 mil
pessoas morrem por ano devido à essa resistência microbiana.
De acordo com o relatório anual da Organização Mundial da Saúde (OMS), os novos
antibióticos atualmente em desenvolvimento não são capazes de tratar as
bactérias resistentes, conhecidas como superbactérias. A revisão de 2020
avaliou candidatos a drogas antibacterianas em estágios de desenvolvimento
clínico e pré-clínico em todo o mundo e concluiu que o mundo ainda não está
desenvolvendo os tratamentos antibacterianos de que precisa para conter o
avanço das bactérias resistentes a medicamentos, que estão descritas na Lista
de Patógenos Bacterianos Prioritários da organização. Atualmente, estão em
desenvolvimento 43 antibióticos que, entretanto, não são capazes de conter as
superbactérias descritas na Lista de Patógenos Bacterianos Prioritários da OMS,
que inclui 13 bactérias e que tem sido usada para informar e orientar áreas
prioritárias para pesquisa e desenvolvimento desde 2017. Estudo da OMS revela
que a grande maioria dos antibióticos disponíveis no mercado é de variações de
antibióticos descobertos na década de 1980. Ainda de acordo com esse
mapeamento, as perspectivas de mudança dessa realidade são distantes, visto que
apenas alguns antibióticos foram aprovados por agências regulatórias nos últimos
anos e, atualmente, existem alguns produtos promissores em estudo e
desenvolvimento, mas apenas uma fração deles chegará ao mercado devido aos
desafios econômicos e científicos. O processo de desenvolvimento de novos
antibióticos é caro e trabalhoso.
Uma
das combinações mais usadas e efetivas de antibióticos usados para tratar infecções
bactérias multirresistentes em hospitais principalmente do SUS (especialmente infecções
pulmonares como a PAV), a da Polimixina B associada a um carpabenêmico como o
meropenem ou imipenem, está em falta no está no Brasil inteiro desde o início
do ano devido à falta de importação de matéria prima.
Essa falta de Polimixina B associada a um aumento de bactérias resistentes aos
carbapanêmicos, está gerando uma situação de angustia e desespero diante da
falta de opções ou alternativas terapêuticas efetivas que possam substituir à
Polimixina no tratamento dessas infecções por germes multirresistentes. Os aminoglicosídeos
têm pouca penetração pulmonar por via sistêmica pelo que seu uso isolado perde
eficácia. Novos medicamentos como o ceftazidima-avibactam não está disponível
na maioria dos hospitais públicos devido a seu elevado custo e mesmo disponível,
tem limitada ação para a maiorias das cepas de acinetobacter baumanni resistente
aos carbapenêmicos. Neste cenário, em muitos lugares está se usando doses
endovenosas máximas de carbapenêmicos para tentar atingir o MIC necessário
(aumentando o risco de esgotamento também destes medicamentos) e de aminoglicosídeos
(aumentando o risco de efeitos adversos, principalmente de nefrotoxicidade e
ototoxicidade). A situação se torna mais preocupante quando as bactérias ademais
de resistente aos cabapanêmicos são também resistente aos aminoglicosídeos.
Urge,
portanto, que neste cenário de eventual aumento da mortalidade de pacientes por
falta de antibióticos, sejam adotadas providências não apenas do ponto de vista
administrativo, por parte das autoridades governamentais para garantir o
abastecimento de opções alternativas de antibióticos, diante da falta da Polimixina
B, como foi feito quando houve esgotamento de leitos de UTI, ou de medicamentos
para sedação e bloqueio neuromuscular, mas também por parte das sociedades
científicas para buscar alternativas de tratamento com os antibióticos hoje disponíveis.
Nesta
situação de guerra, a TERAPIA INALATÓRIA DE ANTIBIÓTICOS, bastante
usadas em outros países do mundo, pode ser uma alternativa eficaz desde que utilizada
dentro de certos critérios e requisitos de segurança, descritos pela literatura.
Embora,
como será apresentado agora, exista ainda controvérsia na literatura, não se
pode negar a existência de muitos estudos positivos e recomendações de sociedades
cientificas mundiais balizando seu uso. Deve se levar em consideração que nos
dias de hoje, procedimentos como TGI (injeção trans traqueal de gás) para manejo
da hipercapnia grave vem sendo usada sem evidência consistente na literatura e
ainda através de dispositivos improvisados como já amplamente revisado neste
blog (http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/).
Da mesma forma, durante a pandemia temos visto como diante do esgotamento de medicamentos
para sedação e analgesia do paciente crítico, tem se recorrido ao uso de outros
medicamentos nunca antes usados para essa finalidade e ainda estratégias como
anestesia no cenário da UTI, tudo isso com aval da comunidade científica
brasileira por se tratar de medidas excepcionais em situação também
excepcional.
Da
mesma forma deve se proceder com a terapia inalatória de antibióticos, mas
ainda considerando que existe ampla literatura que fornece subsídios para seu
uso com racionalidade e segurança.
REVISÃO DO UPTODATE:
Colistina
(polimixina E), polimixina B e aminoglicosídeos em aerossol podem ser usados como terapia substitutiva ou adjuvante (em combinação com antibióticos intravenosos) em
pacientes com PAV ou PAH, causada por bacilos gram-negativos multirresistentes (BGN-MDR),
como Klebsiella pneumoniae, Pseudomona aeruginosa e Acinetobacter baumannii
.
A
aerossolização pode aumentar as concentrações de antibióticos no local da
infecção e pode ser particularmente útil para o tratamento de organismos que
têm MICs elevados para agentes antimicrobianos sistêmicos.
No entanto, a evidência que apoia o uso de antibióticos em aerossol não é forte
e a administração pode estar associada a efeitos adversos, particularmente em
pacientes hipoxêmicos
.
De modo geral, o conhecimento sobre o uso mais adequado de antibióticos em
aerossol está evoluindo.
Como
exemplos, uma meta-análise de 2015, de 6 ensaios observacionais e 6 ensaios
randomizados, a adição de antibióticos em aerossol aos antibióticos
intravenosos foi associada a taxas mais altas de cura clínica nos estudos
observacionais, mas não nos ensaios randomizados.
Não houve diferenças nas taxas de cura microbiológica, duração da ventilação
mecânica ou mortalidade entre os pacientes que receberam e não receberam
antibióticos em aerossol. A meta-análise incluiu apenas 812 pacientes,
ressaltando a falta de dados robustos. Em uma outra meta-análise de 2017, que
incluiu dados de eventos adversos, 9% dos pacientes em 4 estudos randomizados
que receberam antibióticos em aerossol desenvolveram complicações
cardiorrespiratórias.
Estes incluíram o agravamento da hipoxemia, bem como parada cardíaca devido à
obstrução do filtro expiratório do circuito do ventilador.
Uma
outra meta-análise de 2015, analisou o impacto potencial da adição de colistina
em aerossol à colistina intravenosa em particular.
A meta-análise incluiu 7 estudos observacionais e um ensaio randomizado. Os
pesquisadores relataram melhores resultados clínicos e taxas de erradicação
microbiológica associadas à colistina em aerossol. Houve uma tendência não
significativa para taxas de mortalidade mais baixas com colistina em aerossol
(odds ratio 0,74, IC 95% 0,54-1,01, p = 0,06), mas nenhuma diferença nas taxas
de nefrotoxicidade. A qualidade geral da evidência foi considerada baixa.
Com
relação a amicacina, um ensaio prospectivo, randomizado não cegado e de centro
único de 133 pacientes de cirurgia cardíaca publicado em 2018, comparou a
eficácia e nefrotoxicidade da amicacina inalatória versus endovenosa em
pacientes de cirurgia cardiaca com pneumonia nosocomial (PAH e PAV) causada por
bacilos gram-negativos multirresistentes. O primeiro grupo recebeu amicacina
intravenosa 20 mg/kg uma vez ao dia diluída em 100mL de solução salina 0,9%
normal (SF) infundida durante 1 hora (a dose foi ajustada diariamente com base
na CrCl estimada). O segundo grupo recebeu amicacina 400 mg em nebulizador duas
vezes ao dia diluída em 10mL. O nebulizador foi preparado misturando 3mL de SF
com os 2mL do frasco de amicacina (500mg), perfazendo mistura total de 5ml
(100mg/ml) dos quais 4mL foram retirados e adicionados ao copo nebulizador com
6mL de SF. Ambos os grupos receberam concomitantemente por via intravenosa
piperacilina/tazobactam de forma empírica.
Nebulizador
pneumático foi usado para pacientes ventilados e nebulizador ultrassônico para
pacientes não ventilados. Os autores concluem que a amicacina inalada (em
comparação com a amicacina intravenosa) resultou em maiores taxas de cura
quando usado junto com piperacilina-tazobactam empírico. Não houve diferença na
mortalidade entre as duas coortes. Também concluem que amicacina inalada resulta
em menos nefrotoxicidade e desmame mais rápido do ventilador.
Por
outro lado, um ensaio clinico multicêntrico, randomizado publicado em 2016
(IASIS Trial) comparou amicacina/fosfomicina aerossolizada (grupo AIFS) com
placebo como terapia adjuvante para PAV entre 143 pacientes com PAV devido a
bacilos gram-negativos. Todos os pacientes receberam meropenem ou imipenem IV (em
doses calculadas com base nas diretrizes locais) para cobertura de
gram-negativos por 7 dias, e mais tempo se clinicamente indicado. A
randomização e o primeiro tratamento AFIS/placebo tiveram que ocorrer dentro de
72 horas do início dos antibióticos IV para o episódio de pneumonia. O
tratamento do estudo consistiu em AFIS ou placebo administrado duas vezes ao
dia por até 10 dias. O AFIS incluiu 300 mg de amicacina base e 120 mg de
fosfomicina, com pH e osmolalidade ajustados por ácido clorídrico, em 6 mL de
água estéril sem conservantes. O placebo incluiu 6 mL de solução salina a 0,9%.
AFIS/placebo foram administrados com um nebulizador ultrassónico colocado
próximo ao conector Y do ventilador funcionando continuamente por
aproximadamente 12 minutos. A umidade foi mantida durante o tratamento. 65
pacientes receberam todos os 10 dias de tratamento planejado (AFIS: n = 36;
placebo: n = 29). 78 pacientes que interromperam o tratamento precocemente e
apenas 3 no grupo AFIS interromperam devido a eventos adversos. 27 pacientes foram
extubados antes de terminar o curso de tratamento de 10 dias. Não houve
diferenças entre os grupos na cura clínica, mortalidade ou dias livres de
ventilação.
Da
mesma forma, em 2020 publicou um estudo de fase 3 prospectivo, duplo-cego,
randomizado, controlado por placebo, composto por dois ensaios (INHALE 1 e
INHALE 2) realizados em 153 unidades hospitalares de terapia intensiva em 25
países. Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais; tinha pneumonia
diagnosticada por radiografia de tórax e documentada como sendo causada por ou
mostrando dois fatores de risco para um patógeno Gram-negativo
multirresistente; foram intubados e ventilados mecanicamente; tiveram
oxigenação prejudicada dentro de 48 horas antes da triagem; e tiveram uma
pontuação de infecção pulmonar clínica modificada de pelo menos 6. Os pacientes
foram estratificados por região e gravidade da doença (de acordo com sua
pontuação aguda de fisiologia e avaliação crônica da saúde [APACHE] II) e
designados aleatoriamente (1: 1) para receber 400 mg de amicacina em 3.2ml de
soro fisiológico (Amikacin Inhale) ou 3.2ml de soro fisiológico placebo, ambos
aerossolizados, administrados a cada 12 h por 10 dias por meio do mesmo sistema
de inalação sincronizada e administrados juntamente com o tratamento padrão
antibióticos intravenosos. Todos os pacientes e toda a equipe envolvida na
administração de dispositivos e no monitoramento dos resultados foram cegados
para a atribuição do tratamento. O desfecho primário, sobrevida nos dias 28-32,
foi analisado em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do
medicamento do estudo, estavam infectados com um patógeno gram-negativo e
tinham um escore APACHE II de pelo menos 10 no diagnóstico. 725 pacientes foram
aleatoriamente designados para Amikacin Inhale (362 pacientes) ou placebo em
aerossol (363 pacientes). 712 pacientes receberam pelo menos uma dose do
medicamento do estudo (354 no grupo Amikacin Inhale e 358 no grupo placebo),
embora um paciente designado para Amikacin Inhale tenha recebido placebo por
engano e foi incluído no grupo placebo para análises de segurança. 508
pacientes (255 no grupo de inalação de amicacina e 253 no grupo de placebo)
foram avaliados para o desfecho primário. Não se encontrou diferença entre os
grupos: 191 (75%) pacientes no grupo Amikacin Inhale versus 196 (77%) nenhuma
diferença significativa entre os regimes em 28 dias sobrevida, resposta
clínica, duração da ventilação mecânica ou tempo de permanência na unidade de
terapia intensiva. Concluem os autores que os achados não apoiam o uso de
amicacina inalatória adjuvante à terapia intravenosa padrão em pacientes
ventilados mecanicamente com pneumonia por gram-negativos.
Recomendações
em vigor da American Thoracic Society and the Infectious Disease Society of
America (2106)
As
diretrizes em vigor para pneumonia nosocomial da American Thoracic Society
and the Infectious Disease Society of America orientam que:
"para pacientes com PAV devido a bacilos
gram-negativos que são suscetíveis apenas a aminoglicosídeos ou polimixinas,
sugerimos antibióticos inalados e sistêmicos, em vez de apenas antibióticos
sistêmicos (recomendação fraca, com baixa qualidade de evidência)”
Trata-se
de uma recomendação baseada numa revisão sistemática que identificou 9 estudos
de antibióticos inalados como terapia adjuvante para PAV devido a bacilos
gram-negativos. 5 dos estudos eram ensaios clínicos randomizados e 4 eram
estudos observacionais. Três antibióticos inalados diferentes foram
administrados nos estudos: tobramicina, gentamicina e colistina. A maioria dos
estudos forneceu informações mínimas sobre o dispositivo e método usado para
administrar o antibiótico inalado. Os organismos predominantes isolados nos
estudos foram Klebsiella pneumoniae MDR, P. aeruginosa e A. baumannii. Tais metanálises
mostraram que a adição de um antibiótico inalado a um regime antibiótico
sistêmico melhorou a taxa de cura clínica (ou seja, resolução dos sinais e
sintomas de infecção respiratória), mas não teve efeitos na mortalidade ou
nefrotoxicidade. Não houve efeitos nocivos atribuídos aos antibióticos
inalados. Quando apenas os ensaios que avaliaram a colistina foram agrupados, a
taxa de cura clínica melhorou de forma semelhante. Vários outros resultados
foram relatados por alguns estudos. Um estudo mostrou que os antibióticos
inalados reduziram a frequência da necessidade de antibióticos intravenosos
adicionais. Dois estudos procuraram, mas não encontraram, aumento da
resistência aos antibióticos entre os pacientes que receberam um antibiótico
inalatório adjuvante. Dois estudos relataram que a colistina inalada reduzia a
duração da ventilação mecânica. Os efeitos dos antibióticos inalatórios
adjuvantes no tempo de internação na UTI e no hospital não foram avaliados.
A
justificativa para a terapia antibiótica inalatória adjuvante é baseada em
parte na observação de que a eficácia do antibiótico contra bactérias em
secreções purulentas pode exigir concentrações de antibióticos > 10–25 vezes
a concentração inibitória mínima (CIM); e esses níveis podem não ser alcançados
apenas com terapia intravenosa e, portanto, a adição de antibióticos inalados
poderia ser benéfica. O achado de baixas concentrações de antibióticos nas
secreções e fluido de revestimento epitelial do pulmão durante a terapia
intravenosa com aminoglicosídeos é bem conhecido. No entanto, também ocorre com
outros antibióticos e sua correlação com os resultados clínicos permanece
desconhecida. Estudos de colistina intravenosa em altas doses demonstraram que
a concentração no soro é aproximadamente a CIM de Acinetobacter e Pseudomonas,
mas as concentrações no pulmão e nas vias aéreas são mais baixas e, portanto,
subterapêuticas, o que pode levar à seleção de organismos resistentes aos
antibióticos.
Recomendações
em vigor da European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
(2017)
O
Grupo de Estudo para Infecções em Pacientes Críticos (ESGCIP) da Sociedade
Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ESCMID) recebeu
aprovação do Comitê Executivo da ESCMID para desenvolver um Documento de
Posição sobre a nebulização de antibióticos em pacientes adultos com ventilação
mecânica invasiva em estado crítico, avaliando as evidências disponíveis.
Uma
Força-Tarefa foi convocada para desenvolver este documento, incluindo médicos intensivistas,
pneumologistas, de medicina interna, anestesiologistas, microbiologistas
clínicos, enfermeiras, farmacêuticos e especialistas em educação médica. A
busca sistemática da literatura, a meta-análise (última pesquisa de julho de
2016) e a aplicação da metodologia GRADE foram realizadas em colaboração com o
Centro Cochrane Iberoamericano (Barcelona, Espanha). No geral, o painel
recomenda evitar o uso de antibióticos nebulizados na prática clínica, devido
ao baixo nível de evidência de sua eficácia e ao alto potencial para riscos
subestimados de eventos adversos (particularmente, complicações respiratórias).
Das várias recomendações, se destaca:
“Sugerimos evitar o uso de antibióticos nebulizados
como colistina ou aminoglicosídeos, adicionados à terapia antibiótica IV
convencional já incluindo colistina IV ou aminoglicosídeos para o tratamento de
PAV causada por patógenos resistentes como prática clínica padrão (recomendação
fraca, qualidade de evidência muito baixa)”.
Na
revisão sistemática, o painel identificou um ECR e três estudos observacionais,
envolvendo um total de 458 pacientes, avaliando a eficácia dos antibióticos
nebulizados sob esta estratégia de administração para o tratamento da PAV
causada por organismos resistentes. Dois estudos empregaram um nebulizador de
malha vibratória, um usou dispositivos de malha vibratória e a jato, e um usou
dispositivos a jato e ultrassônicos. Nenhuma diferença significativa nas taxas
de resolução clínica foi observada no ECR. A meta-análise dos estudos
observacionais mostrou taxas mais altas de resolução clínica no grupo de
pacientes que receberam antibióticos nebulizados, duração significativamente
menor de ventilação mecânica e mortalidade relacionada à PAV significativamente
menor, embora a mortalidade por todas as causas não diferisse significativamente.
Nenhuma diferença significativa foi observada para a duração da permanência na
unidade de terapia intensiva (UTI) ou desenvolvimento de superinfecções.
Nenhuma evidência foi fornecida para o surgimento de cepas resistentes. A
qualidade geral da evidência foi muito baixa, devido à imprecisão e ao caráter
indireto dos resultados para a maioria dos desfechos. A análise de segurança
evidenciou uma maior incidência de complicações respiratórias (evidência de
baixa qualidade) associadas à nebulização, e nenhuma diferença na toxicidade
sistêmica (nefrotoxicidade e neurotoxicidade; evidência de qualidade muito
baixa).
Apesar
da Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas sugerir
não usar a terapia inalatória, no mesmo ano de 2017, diretrizes francesas
sugeriram o uso de polimixina E (colistimato de sódio) e/ou aminoglicosídeos nebulizados
na PAV causada por BGN sensível apenas a esses medicamentos.
ULTIMAS
REVISÕES
Duas
recentes revisões publicadas abril de 2021, abordam a questão da terapia
inalatória de antibióticos, considerando
os dois ensaios clínicos randomizados (ECR) multicêntricos que não conseguiram
demonstrar benefício da terapia inalatória na PAV (IASIS e INHALE). Uma de Maxime
Desgrouas e Stephan Ehrmann, sobre terapia inalatória antibiótica em pacientes
sob ventilação mecânica, analisa tanto as recomendações americanas quanto as
europeias. Outra, de
Antoine Monsel e col., examina os requisitos metodológicos relativos a
futuros estudos clínicos randomizados.
Revisão
de Desgrouas e Erhmann
Analisou
os resultados negativos dos estudos IASIS e INHALE, e tentam explicar esses
resultados se concentrando em como melhorar a terapia com antibióticos
inalatórios para projetar estudos positivos no futuro.
Conforme
estudos revisados pelos autores, mencionam que a terapia inalatória permitiria uma
administração rápida e elevada de antibióticos aos pulmões pelo que essa via de
administração deveria ser preferida do ponto de vista teórico. Pacientes
criticamente enfermos em ventilação mecânica apresentam farmacocinética
modificada dos antibióticos intravenosos, o que piora ainda mais a penetração
do medicamento no tecido pulmonar, como ocorre, por exemplo, com os aminoglicosídeos.
O aumento da dose intravenosa poderia ser uma opção, mas é limitada pela
toxicidade. O uso de vias alternativas de administração, como nebulização,
parece uma opção mais atraente, permitindo atingir concentrações locais
aumentadas com toxicidade sistêmica baixa ou inexistente. Além disso, a
resistência aos antibióticos é um efeito colateral principal dos antibióticos e
um problema de saúde pública identificado pela Organização Mundial da Saúde pelo
que a administração de antibióticos apenas no local da infecção seria uma
maneira de evitar o surgimento de resistência, pois as bactérias comensais do
intestino podem ser poupadas e as concentrações pulmonares de antibióticos seriam
muito altas.
Quais
seriam os fatores que limitariam o sucesso da terapia inalatória?
Quando
se pretende tratar PAV, para tentar garantir sucesso com a terapia inalatória
algumas considerações devem ser levadas em conta, especialmente relacionadas à
ventilação mecânica. Deixar de levar em consideração as restrições da
aerossolização pode levar a uma terapia ineficiente, devido à deposição
pulmonar insuficiente. Deve-se ter em mente que a quantidade de antibiótico
carregada no nebulizador não é a quantidade de medicamento depositada no
pulmão. O volume residual que permanece na câmara do nebulizador no final da
aplicação, a deposição extrapulmonar e a exalação do aerossol influenciam a
dose finalmente depositada no pulmão.
Para
otimizar a nebulização, vários parâmetros devem ser levados em consideração.
1.
O nebulizador e sua posição. Três
tipos de nebulizadores estão disponíveis: nebulizador a jato (pneumático ou de
ar comprimido), nebulizador ultrassônico e nebulizador de malha vibratória
(nebulizadores mesh). Posicionar o nebulizador no ramo inspiratório 15 a 40 cm
antes da peça em Y aumenta a administração de drogas. A deposição também
depende do fluxo de retorno, pois induz a perda de aerossol no ramo expiratório
durante a expiração. Os nebulizadores de malha devem ser preferidos devido à
sua facilidade de uso e eficiência. Cada um tem suas vantagens e desvantagens (Tabela
1).
Tabela 1.
Vantagens e desvantagens dos tipos de nebulizadores
2.
O volume residual e o tamanho das partículas produzidas por um determinado
nebulizador. São peças chave que
influenciam a eficiência. Nebulizadores ultrassônicos e de malha proporcionam
um depósito maior e mais rápido no pulmão que o nebulizador de jato,
principalmente por causa de um volume residual reduzido. Além disso, ao
contrário do nebulizador a jato, eles não interferem no ventilador. (Fig.1).
Fig. 1. Influência
da posição do nebulizador durante a inspiração
3.
O tamanho da partícula. É um fator
essencial que influencia no depósito do medicamento. O processo de
aerossolização produz gotículas de tamanhos variáveis resumidos pelo diâmetro
médio de massa do aerossol (DMMA), ou seja, o diâmetro em que 50% da massa do
aerossol é composta por gotículas maiores e 50% da massa é composta por
partículas menores. O tamanho da partícula rege essencialmente o depósito, com
impregnação do circuito do ventilador sendo predominante para gotas grandes >
5 µm, deposição brônquica para gotas de 3–5 µm, deposição alveolar para partículas
de 1–3 µm. Partículas que não se depositam são exaladas. Assim, a distribuição
do tamanho das partículas deve ser levada em consideração para adaptar a carga
do nebulizador de acordo com a porcentagem esperada de deposição de antibiótico
no pulmão. Normalmente, DMMA entre 1 e 5 µm é esperado, dependendo do local
alvo (partículas maiores podem se depositar nas vias aéreas proximais e tratar
traqueobronquite, enquanto partículas menores são críticas para o
direcionamento aos alvéolos). Após o depósito, o destino da droga é variável:
remoção por depuração mucociliar, degradação e absorção.
4.
Umidificação e aquecimento do ar inalado. Durante a ventilação mecânica invasiva, o ar inalado precisa ser
umidificado e aquecido. Isso contribui para o aumento do tamanho das partículas
e, consequentemente, modifica o depósito do aerossol. Os trocadores de calor e
umidade representam uma barreira ao aerossol e devem ser removidos se forem
colocados entre o paciente e o nebulizador. Desligar um umidificador aquecido
ativo pode parecer útil para melhorar a administração do medicamento, mas o
benefício é questionável, pois a diminuição do calor e da umidade é lenta e
pode-se esquecer de ligá-lo novamente após a nebulização. Os circuitos secos
dedicados à nebulização podem ser usados para aumentar a saída da nebulização
por meio da mudança imediata nas condições de umidade. De qualquer forma, a falta
prolongada de umidificação do gás inspirado durante a nebulização (mais de uma
hora) induz ao risco de oclusão do tubo traqueal, complicação que ser evitada
por todos os meios.
5.
Preparação da solução de antibiótico a ser nebulizado. Quando o volume residual do nebulizador é importante,
deve-se aumentar a carga de fármaco no nebulizador, aumentando a concentração
do fármaco ou aumentando o volume da solução carregada no reservatório do
nebulizador. No primeiro caso, o tamanho da partícula e, portanto, o depósito
pode ser afetado; no segundo caso, a duração da nebulização é prolongada, o que
pode levar a problemas de estabilidade do medicamento.
6.
Ajustes do ventilador. Na verdade, o
fluxo laminar é necessário para garantir o transporte ideal dos medicamentos
inalados, que podem ser comprometidos por esforços inspiratórios do paciente,
por exemplo. As configurações ideais do ventilador para aumentar a deposição de
aerossol são ventilação controlada com perfeita sincronia paciente-ventilador,
baixo fluxo inspiratório (até 30 L/min), padrões de fluxo laminar e tempo
inspiratório prolongado. Essas configurações podem ser mal toleradas por
pacientes acordados na maioria dos casos. O benefício de uma curta sedação
durante a nebulização ainda precisa ser avaliado.
Os
parâmetros acima citados não foram totalmente levados em consideração na
maioria dos estudos negativos em humanos que estudaram a eficiência dos
antibióticos inalados.
Por
exemplo, no estudo IASIS, o nebulizador foi colocado próximo à peça Y, a
umidificação foi mantida e a configuração do ventilador deixada inalterada. O
estudo INHALE usou nebulizador de malha vibratória, mas não mostrou diferença
na sobrevida entre os grupos de amicacina inalada e placebo entre pacientes PAV
por gram-negativos multirresistentes. Os eventos adversos também foram
semelhantes. Entretanto, importante ressaltar que no estudo, as configurações
do ventilador não foram modificadas durante a nebulização. A resposta clínica
foi alcançada com antibióticos intravenosos de tratamento padrão em 79% dos
pacientes infectados com uma cepa multirresistente e 75% com uma cepa extensivamente
resistente a medicamentos no grupo de placebo. Essa alta taxa de sucesso no
grupo de tratamento padrão provavelmente contribuiu fortemente para a ausência
de diferenças significativas entre os grupos. Pacientes infectados com
bactérias resistentes que requerem antibióticos intravenosos em altas doses e
expostos a efeitos sistêmicos são provavelmente os mais prováveis de se
beneficiarem de antibióticos inalados.
A
dose de amicacina também pode ser discutida. Entre os poucos pacientes submetidos
a um lavado bronco-alveolar (LBA) no estudo INHALE, as concentrações de
amicacina foram muito heterogêneas e muito baixas em um paciente. No entanto,
apesar da elevada variabilidade entre os pacientes, os resultados anteriores,
utilizando a mesma configuração de nebulização mostrou concentração pulmonar
elevada de amicacina, constantemente através da MIC de P. aeruginosa. É
importante notar que altas concentrações de um antibiótico nebulizado no LBA
nem sempre refletem a concentração alveolar, pois a contaminação do fibroscópio
pode ocorrer pela passagem pela árvore brônquica, onde o depósito do fármaco
nebulizado é importante. Estudos observaram em leitões infectados que a
concentração pulmonar de amicacina era menor quando a infecção do parênquima
era extensa. Assim, amostras de secreção obtidas por aspirações traqueais e/ou
LBA podem nem sempre ser representativas dos antibióticos depositados em
segmentos pulmonares muito consolidados.
Curiosamente,
esses grandes ensaios negativos com restrições de viabilidade importantes seguiram
a vários ensaios positivos monocêntricos encorajadores. Lu et. al. publicaram 2 estudos (2011 e 2012) sobre
eficácia estimada de ceftazidima + amicacina inalada na PAV causada por P.
aeruginosa; bem como da Colistina inalada na PAV causada por P. aeruginosa e A.
baumannii. Em ambos os estudos, todas as técnicas de otimização de nebulização
foram implementadas. Em caso de assincronia paciente-ventilador, os pacientes
eram sedados. Esterilização de LBA foi obtido no prazo de 3 dias no estudo de
Ceftazidima + amicacina inaladas, incluindo paciente infectado com cepas
intermediárias ou resistentes de P. aeruginosa aos antibióticos nebulizados. Os
resultados foram consistentes com observações pré-clínicas publicadas
anteriormente. Curiosamente, a recorrência com cepas bacterianas resistentes
ocorreu apenas no grupo intravenoso. Palmer et al. observaram resultados concordantes
em 24 pacientes com PAV e/ou traqueobronquite, onde não foi observado
aparecimento de resistência aos antibióticos após antibióticos em aerossol. Da
mesma forma, Abdellatif et al. observaram que a colistina inalada não era
inferior à colistina intravenosa, com menor nefrotoxicidade em pacientes que
sofriam de PAV. Novamente, as configurações do ventilador foram otimizadas para
melhorar a deposição pulmonar. Com a mesma dose de amicacina nebulizada do
estudo INHALE, Hassan et al. observaram melhores resultados quando
coadministrados com Piperacilina / Tazobactam intravenoso em um estudo
monocêntrico.
Resultados
negativos em relação ao uso inalatório adjuvante da colistin em PAC por
gram-negativo foram observados por Rattanaumpawan et. al. Entretanto, as
configurações do ventilador e a condição de nebulização não foram registradas
nesse estudo.
Razões
para continuar o uso de terapia inalatória
Bactérias
multirresistentes (MDR) são cada vez mais prevalentes em pacientes criticamente
enfermos e representam uma preocupação crescente. A cura da PAV causada por germes
MDR pode ser desafiadora de acordo com a concentração pulmonar ideal esperada
de antibiótico intravenoso, que permanece controversa. A administração de
antibióticos por nebulização permite atingir maior concentração local com
nenhum ou poucos efeitos sistêmicos. As diferenças entre os antibióticos
inalados e intravenosos estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2.
Diferenças entre antibióticos endovenosos e inalatórios
Certamente
haverá mais vantagens para um antibiótico que para sua eficácia depende da
concentração em tecido pulmonar, como colistina ou aminoglicosídeos. Da mesma
forma haverá mais desvantagem para antibióticos dependentes do tempo, como
glicopeptídeos ou ß-lactâmicos, pois a inalação contínua leva a restrições
específicas. Colistina e aminoglicosídeos são os antibióticos aerossolizados
mais frequentemente em unidades de terapia intensiva. Assim, a prática atual
ilustra que os antibióticos nebulizados atendem a uma necessidade real na
prática clínica no contexto de propagação de bactérias MDR.
Iniciar
a antibioticoterapia empírica inalatória em caso de suspeita de PAV e aguardar
a identificação bacteriana e o teste de sensibilidade aos antibióticos para prosseguir
com a terapia inalatória, intravenosa ou combinada seria uma opção interessante
de avaliação. Seu impacto na emergência de resistência pode ser baixo, quando o
tratamento empírico com carbapenêmicos ou piperacilina-tazobactam é uma das
principais causas de emergência de cepas resistentes.
Antibióticos
inalados podem ser uma opção de profilaxia de PAV. Seis estudos comparativos
envolvendo um total de 1.158 pacientes foram incluídos em uma meta-análise em
2018. Antibióticos nebulizados profiláticos reduziram a ocorrência de PAV, mas
não tiveram efeito significativo na mortalidade na unidade de terapia
intensiva. Essa antibioticoterapia profilática não aumentou a ocorrência de PAV
devido a bactérias MDR. Os antibióticos usados nesses estudos foram colisitina,
ceftazidima e gentamicina. Outro ensaio clínico controlado randomizado
duplo-cego multicêntrico está em andamento fornecerá mais informações sobre a
Amicacina inalada profilática (NCT03149640).
Os
eventos adversos mais comumente relatados de antibióticos nebulizados são
taquicardia, hiper ou hipotensão, hipoxemia e tosse. O broncoespasmo,
geralmente considerado um efeito colateral comum da nebulização, não foi
relatado com frequência num grande estudo observacional entre pacientes
criticamente enfermos. A obstrução do circuito do ventilador ou dos filtros
pode levar a complicações pouco frequentes, mas graves, como pneumotórax ou
mesmo parada cardíaca. No entanto, é necessário um monitoramento cuidadoso
durante a nebulização, especialmente se o processo for prolongado e/ou envolver
a interrupção da umidificação do gás inalado.
Outra
preocupação de segurança é a toxicidade pulmonar direta do antibiótico inalado,
uma vez que a formulação do medicamento pode não ser projetada para esta via de
administração. Excipientes validados para terapia inalatória estão listados aqui:
(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)
Antibióticos
especialmente formulados para nebulização devem ser usados preferencialmente.
Quando não for possível usar formulações de medicamentos desenvolvidas
especificamente para inalação, pode-se nebulizar medicamentos formulados para
uso intravenoso, idealmente isentos de qualquer excipiente alergênico
conhecido. Por exemplo, a inalação de amicacina livre de sulfito formulada para
infusão intravenosa foi muito bem tolerada.
Revisão
de Antoine Monsel e col.
Esta
revisão traz ponderações sobre a penetração de antibióticos no tecido pulmonar.
A penetração no tecido pulmonar é excelente para quinolonas, variável para β-lactâmicos
e fraca para glicopeptídeos, aminoglicosídeos e polimixinas.
Assim, os aminoglicosídeos e a colistina (Polimixina E) são hoje os principais
antibióticos cuja nebulização pode trazer benefícios clínicos, desde que sejam
usados da forma correta e segura. Dados experimentais sugerem que tal benefício
também poderia ser obtido com nebulização da vancomicina. A penetração limitada
de antibióticos nebulizados no pulmão pneumônico consolidado e o possível longo
atraso antes de atingirem os locais de infecção poderiam justificar a
administração concomitante de antibióticos nebulizados e intravenosos na PAV,
onde a consolidação “lobar” está frequentemente presente. Experimentalmente, o
depósito alveolar de antibióticos nebulizados diminui com a obstrução dos
bronquíolos distais por “plugues” purulentos, a gravidade histológica da
pneumonia e a perda de aeração pulmonar. A perda de aeração pulmonar tem
efeitos opostos, dependendo se os antibióticos são administrados por via
intravenosa ou nebulizados: as concentrações nos tecidos aumentam no caso de
administração intravenosa e diminuem após a nebulização. Muito provavelmente, o
aumento da permeabilidade da membrana alvéolo-capilar na PAV promove a
penetração intravenosa da amicacina no pulmão, enquanto os múltiplos “plugues”
purulentos nos bronquíolos distais limitam seu depósito alveolar. No entanto,
nas regiões pulmonares pneumônicas consolidadas, as concentrações de tecido
pulmonar nebulizado com amicacina e colistina permanecem amplamente acima das
concentrações inibitórias mínimas, levantando a questão de como os antibióticos
nebulizados atingem o parênquima pulmonar infectado, apesar da falta de
qualquer aeração pulmonar. Pseudocistos intraparenquimatosos e distensão
bronquiolar frequentemente observados em áreas pulmonares consolidadas de
animais ventilados (e pacientes) com PAV, provavelmente representam uma das
rotas pelas quais os antibióticos nebulizados chegam às regiões pulmonares
infectadas desprovidas de aeração alveolar. Além disso, existe uma contiguidade
entre o compartimento brônquico e o intersticial. Qualquer consolidação é
contígua aos brônquios, o que abre a porta para a nebulização de antibióticos.
De acordo com esses dados experimentais, parece razoável promover a
nebulização. A PAV com bacteremia secundaria causada por BGN-MDR é uma situação
clínica em que a nebulização e a administração intravenosa devem ser
combinadas. A difusão sistêmica de aminoglicosídeos nebulizados e da colisitina
não atinge concentrações bactericidas sistêmicas.
Esta
revisão também traz considerações acerca dos requisitos para o uso correto e
seguro da inalatória com antibióticos que deveriam ser adotados por futuros
estudos para avaliar a real eficácia desta via de tratamento.
Quanto
à DOSE a ser administrada, aponta que em pacientes com fibrose cística com
respiração espontânea, cerca de 70% dos antibióticos nebulizados atingem a
árvore brônquica infectada. Em pacientes ventilados com PAV, menos de 40%
atingem o parênquima pulmonar infectado. A impactação do aerossol nos circuitos
do ventilador e nas paredes traqueobrônquicas explica o depósito limitado no
tecido pulmonar. A retenção no nebulizador varia de 50%, com nebulizadores a
jato, a menos de 5%, com nebulizadores de malha. Trocadores de calor e umidade
reduzem significativamente a massa inalada, prendendo partículas aerossolizadas
no filtro. Aquecer e umidificar o gás inspirado, aumenta o tamanho das
partículas do aerossol e induz um efeito de chuva nos circuitos respiratórios e
nas vias aéreas condutoras. O aerossol não umidificado aumenta sua distribuição
de massa inalada e o depósito pulmonar. Na PAV, a nebulização seca aumentou os
níveis de gentamicina, amicacina ou vancomicina na expectoração em 3,63 em
comparação com a nebulização umidificada. Com a nebulização a seco e ajustes de
ventilação otimizados, o depósito no circuito e nos brônquios atingem uma média
de 30 e 35%, respectivamente (Fig.2).
Fig 2. Depósito
extrapulmonar e pulmonar de antibióticos nebulizados (figura inclusa na revisão).
Experimentos
em animais usando fibrobroncoscopia tem demonstrado que durante a terapia inalatória
existe uma importante contaminação do tecido epitelial brônquico, que faz com
que a concentração no tecido intersticial pulmonar se reduza de forma
significativa. Desta forma, para quantificar as concentrações do tecido
pulmonar e a “contaminação brônquica” ao longo do tempo, experimentos futuros
devem comparar as concentrações brônquicas, usando lavado broncoalveolar e as
concentrações intersticiais pulmonares usando microdiálise, após uma única nebulização
de uma dose elevada de antibiótico (aminoglicosídeo ou colisitina) nebulizado.
As concentrações de antibiótico inalado medidas no epitélio brônquico (aferidas
por lavado brônquico) superestimam as concentrações no tecido pulmonar. A
toxicidade local e geral de aminoglicosídeos e da colisitina usados pela via
inalatória, depende da dose nebulizada e da difusão sistêmica do sistema
respiratório. Enquanto a difusão sistêmica de aminoglicosídeos nebulizados é
limitada no pulmão saudável, ela aumenta acentuadamente quando a membrana
alvéolo-capilar é rompida pelo processo inflamatório. Em animais com pneumonia
de inoculação, as concentrações séricas mínimas de amicacina não são diferentes
entre nebulização e administração intravenosa quando a dose nebulizada é igual
à dose intravenosa aumentada pela quantidade depositada no tecido extrapulmonar
(câmara do nebulizador + circuito inspiratório + tubo endotraqueal + circuito
expiratório). Como consequência, o risco de toxicidade da amicacina não é
reduzido com a nebulização.
Portanto,
em TERAPIA INALATÓRIA DE SUBSTITUIÇÃO (somente nebulização), uma sugestão para
a dosagem seria fornecer como DOSE DE NEBULIZAÇÃO = dose intravenosa + dose de
deposição extrapulmonar. Portanto, doses elevadas de amicacina devem ser
administradas, totalizando 40 mg/kg/dia. Como os aminoglicosídeos são
antibióticos dependentes da concentração com um efeito pós-antibiótico, uma
única nebulização por dia pode ser preferida. Em contraste, a difusão sistêmica
da colisitina nebulizada é baixa, mesmo na presença de pneumonia por inoculação
extensa ou PAV. Como consequência, se justificaria uma dosagem diferente,
principalmente determinada pela tolerância brônquica do aerossol. Como a
colistina nebulizada tem uma boa tolerabilidade traqueobrônquica, as doses podem
ser aumentadas muito acima da dose intravenosa aumentada pela deposição
extrapulmonar. Para aumentar a atividade bactericida (colistina é um
antibiótico dependente da concentração), até 5 milhões de unidades
internacionais (UI) podem ser nebulizadas a cada 8 horas e em comparação com 3
milhões de UI administradas por via intravenosa a cada 8 horas.
Como
TERAPIA INALATÓRIA ADJUVANTE (dose inalatória + intravenosa), os estudos ainda
são limitados. Para os aminoglicosídeos, a terapia adjuvante aumenta as
concentrações plasmáticas mínimas (MIC) e no tecido pulmonar. Portanto, o risco
de toxicidade provavelmente aumenta. Para colistina, a terapia adjuvante
aumenta no tecido pulmonar, mas não as concentrações plasmáticas. Portanto, é
provável que melhore a eficácia com um risco semelhante de toxicidade. Em
contraste, a terapia de substituição (só nebulização) reduz marcadamente as
concentrações plasmáticas de colistina e diminui o risco de toxicidade,
conforme mostrado em uma meta-análise. Portanto, a Sociedade Europeia de
Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas recomendou comparar a terapia inalatória
de substituição em vez da terapia inalatória adjuvante, com a administração
intravenosa em futuros ensaios clínicos. (Fig.3).
Fig.3 Leitões ventilados com
pneumonia por inoculação e pacientes com pneumonia associada à ventilação
mecânica recebem a mesma dose de aminoglicosídeo na ponta distal do tubo
endotraqueal (seta azul escuro, nebulização) e na artéria pulmonar (seta azul
claro, administração intravenosa). A dose inserida na câmara do nebulizador é
igual à dose intravenosa e deposição extrapulmonar. A deposição extrapulmonar
pode ser medida lavando os circuitos inspiratórios e expiratórios e o tubo
endotraqueal por um volume conhecido de solução salina e medindo a concentração
média de amicacina no líquido coletado (imagem do artigo de revisão)
No
tocante à TECNICA DA TERAPIA INALATÓRIA, aponta que para otimizar o depósito
pulmonar em pacientes ventilados, uma nebulização contínua (em vez de acionada
pela respiração) deve ser fornecida usando nebulizadores de malha juntamente
com configurações específicas do ventilador visando reduzir a velocidade do
fluxo e impactação inercial das partículas aerossolizadas. Os nebulizadores de
malha sincronizados com a inspiração, são dispositivos acionados por software
que monitoram o fluxo inspiratório, a frequência respiratória e o tempo
inspiratório. Eles aumentam a massa respirável, mas aumentam significativamente
o tempo de nebulização, restringindo a geração de aerossol à fase inspiratória.
Com nebulizadores projetados para sincronizar a geração de aerossol até os
primeiros 75% da fase inspiratória, o tempo de nebulização por minuto é
independente da frequência respiratória e pode ser calculado da seguinte forma:
comparado com um nebulizador de malha contínua, um nebulizador de malha
sincronizado com a inspiração estende o tempo de nebulização em três a nove
vezes. A nebulização de amicacina 25 mg/kg leva 30-45 minutos usando
nebulizadores de malha contínuos (não sincronizados com a inspiração), enquanto
a nebulização de 12 mg/kg leva 60 minutos usando nebulizadores de malha
sincronizados com inspiração. Como consequência, a nebulização de amicacina com
40mg/kg/dia (dose recomendada para PAV por BGN-MDR), resultaria inviável usando
nebulizadores de malha sincronizados com a inspiração, pois exigiria duas
nebulizações de por dia de mais de 2 horas cada. Os nebulizadores de malha
contínuos geram o aerossol de antibiótico ao longo do ciclo respiratório.
Durante a expiração, o aerossol se acumula no ramo inspiratório e é impelido
para as vias aéreas durante a próxima inspiração (“efeito bolus”). O “efeito
bolus” contribui para o fornecimento de aerossol altamente concentrado à árvore
traqueobrônquica e ao pulmão distal e justifica o uso de nebulizadores de malha
contínua na PAV. Reduzir a velocidade do fluxo inspiratório reduz a impactação
inercial do aerossol nas vias aéreas e otimiza o depósito pulmonar. Para atingir
esse objetivo, é recomendado uso de tubos de forma e superfície interna
especificamente projetados, e selecionar configurações específicas do
ventilador durante a nebulização: ventilação controlada a volume (VCV) com
fluxo inspiratório constante (onda de fluxo quadrada), relação I:E de 1:1,
frequência respiratória (FR) de 12-15 bpm, volume corrente (VC) de 8 ml/kg e
ausência ou fluxo mínimo de polarização (2L/min). Em pacientes com síndrome do
desconforto respiratório agudo, essas configurações do ventilador geram
assincronias que devem ser controladas aumentando o nível de sedação
transitoriamente. Uma pausa inspiratória final de platô de 20% deve ser
definida para promover a deposição de aerossol nas paredes alveolares. A VM e PSV
deve ser desencorajada porque a desaceleração do fluxo inspiratório produz
turbulências. O trocador de calor e umidade deve ser removido e os
umidificadores aquecidos parados para evitar o crescimento higroscópico das
partículas aerossolizadas e um efeito de chuva no tubo endotraqueal e nas vias
aéreas. Para evitar o desperdício de aerossol no ramo expiratório, o
nebulizador deve ser posicionado 15 cm antes da peça em Y, no ramo inspiratório.
Estudos in vitro e in vivo sugerem a superioridade dos nebulizadores de malha
sobre os nebulizadores a jato para nebulizar antibióticos e broncodilatadores.
Com ambos os tipos, os diâmetros aerodinâmicos medianos de massa permanecem
abaixo de 5 µm, limite acima do qual a maioria das partículas aerossolizadas
não pode atingir o pulmão. Imagens de fluorescência pulmonar e estudos
cintilográficos, demonstram que os nebulizadores de malha fornecem uma massa
inalada respirável maior do que os nebulizadores a jato. Outra vantagem é um
volume residual muito menor (46% com nebulizadores de jato versus 4% com
nebulizadores de tela) que permite a administração de altas doses em um menor
período de tempo. Além disso, não há interferência com o gás inalado fornecido
pelo ventilador. Em camundongos anestesiados com respiração espontânea que
inalaram salbutamol em uma câmara de exposição, as concentrações de tecido post
mortem e séricas foram 60% maiores com nebulizadores de malha em comparação com
nebulizadores a jato, enquanto o volume residual foi significativamente
reduzido. Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave
em ventilação não invasiva, os nebulizadores de malha depositaram mais de três
vezes mais radioaerossol nos pulmões do que os nebulizadores de jato. As
vantagens técnicas dos nebulizadores de malha podem afetar o resultado. Em uma
série de 1.594 pacientes com asma e doença pulmonar obstrutiva crônica
admitidos em um pronto-socorro dos EUA e tratados com broncodilatadores, o uso
de nebulizadores de malha foi associado a menos admissões no hospital, menor
tempo de permanência na emergência departamento e uma redução na dose de
albuterol. Uma nota de cautela, no entanto, deve ser adicionada em relação à
viabilidade da tecnologia de malha vibratória. Uma taxa inesperada de 30% de
interrupção prematura da produção de aerossol foi relatada. A falha foi
associada a uma ampla faixa de volume residual com média de 21,3% da carga em
comparação com 1,5% da carga quando a nebulização foi bem-sucedida. Em
contraste, os nebulizadores a jato mais antigos demonstraram ser confiáveis
com o uso repetido.
Finalmente,
tecem suas considerações sobre as razões pelas quais os ensaios multicêntricos
IASIS e INHALE falharam, já apresentadas em outras revisões por outros autores.
Primeiro, incluíram pacientes com PAV causada por BGN multisensiveis. Segundo, usaram
terapia adjuvante combinando dois e até três antibióticos para tratar PAV sem
choque e/ou não causada por BGN multirresistente. Terceiro, usaram nebulizadores
com malha sincronizados com a inspiração, gerando a administração de baixas
doses de amicacina. Quarto, houve falta de otimização da ventilação mecânica
durante a fase de nebulização. Quinto, usaram doses baixa de amicacina
nebulizada calculada com base em altas concentrações no liquido epitelial brônquico,
superestimando as concentrações no tecido pulmonar, gerando na verdade,
concentrações pulmonares efetivas sub otimizadas.
Futuros
ensaios clínicos devem comparar a nebulização de amicacina e colistina com a
administração parenteral de novas cefalosporinas/inibidores de β-lactamase em
pacientes com PAV ou TAV causado por BGN-MDR. Ceftazidima-avibactam e
ceftolozane-tazobactam são ativos contra as enterobacteriais, pseudomonas
aeruginosa e klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase e oxacilinase; e
cefiderocol ou eravaciclina são ativos contra acinetobacter baumanni resistente
a carbapenemicos. Se o BGN-MDR permanecer suscetível aos aminoglicosídeos, a
amicacina nebulizada deve ser comparada com a cefalosporinas/inibidores de β-lactamase
intravenosa. Se o BGN-MDR for resistente aos aminoglicosídeos, a colisitina
nebulizada deve ser comparado com a cefalosporinas/inibidores de β-lactamase intravenosa.
Na PAV causada por BGN pandorga resistente documentada, colisitina nebulizada
deve ser comparado com colisitina intravenosa (terapia de substituição). Os
benefícios que podem ser esperados são uma cura clínica mais rápida, uma
redução da duração da ventilação mecânica, uma redução da toxicidade renal em
caso de terapia de substituição com colisitina e uma duração mais curta da
administração de antibióticos. Devido a que que o depósito pulmonar de
amicacina nebulizada diminui com a aeração pulmonar nas formas graves de
pneumonia, futuros ensaios clínicos devem incluir pacientes em um estágio
inicial de PAV, que geralmente é precedido por TAV. Para projetar ensaios
futuros, os pesquisadores devem ter em mente que a Agência Europeia de
Avaliação de Medicamentos e a FDA aprovam medicamentos para novas indicações
com base na não inferioridade e na ausência de eventos adversos.
CONCLUSÃO
A
análise dos guidelines em vigor e da literatura mais atualizada, muito embora
ainda controversa pela existência de estudos positivos e negativos, favorece o
uso da terapia antibiótica inalatória como uma opção adjuvante de resgate
associada a antibiótico endovenoso, no atual cenário de excepcionalidade gerada
pela pandemia e diante da falta de antibióticos disponíveis no mercado para uso
endovenoso.
Nestes
momentos de pandemia em que observamos um crescente número de casos de PAV por
germes gram-negativos multirresistentes complicando os quadros de pneumonia
viral por SARS-CoV-2, levando a um maior consumo de antibióticos de amplo
espectro e consequentemente a um desabastecimento, se faz relevante pensar no
uso da terapia inalatória de antibióticos associada ao uso endovenoso.
Para
tanto, deve se prestar atenção a detalhes que otimizem seu potencial de eficácia,
como seleção do tipo de nebulizador, da dose apropriada, tempo de nebulização e
ajustes nas configurações do ventilador quando for usar em paciente sob
ventilação mecânica.
PROTOCOLO
PARA AMICACINA EM TERAPIA COMBINADA EV + INALATÓRIA (conforme protocolo de
Hasan NA et.al.)
1.
Dose e preparação:
1.1 EV: 20 mg/kg de amicacina/dia diluída em 100mL de
solução salina 0,9% normal (SF) infundida durante 1 hora (ajustar diariamente
com base na CrCl estimada).
1.2 Inalatória: 400mg 12/12h. Misturar 3mL de SF com
os 2mL do frasco de amicacina (500mg), perfazendo mistura total de 5ml
(100mg/ml). Retirar 4mL e adicionar ao copo nebulizador + 6mL de SF 0.9%.
2.
Nebulizador: preferência pelo nebulizador ultrassônico. Na ausência,
nebulizador pneumático.
3.
Retirar filtro trocador de calor e umidade durante a nebulização
4.
Posicionar o nebulizador no ramo inspiratório 15 a 40 cm antes da peça em Y
5.
Em paciente sob ventilação mecânica, durante a nebulização ajustar, se
possível, fluxo inspiratório de até 30L/min e aumentar o tempo inspiratório.
