POLIMIXINAS:

MOMENTO DE REFLETIR PARA OTIMIZAR O USO NO CONTEXTO DA RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. Supervisor do Programa de Residência em Medicina Intensiva – COREME. 

ANTIMICROBIANOS, é o termo que inclui antibacterianos, antivirais, antifúngicos e antiparasitários. Portanto, RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA (RAM) ocorre quando bactérias, vírus, fungos e parasitas mudam com o tempo e não respondem mais aos medicamentos, tornando as infecções mais difíceis de tratar e aumentando o risco de disseminação de doenças, agravamento e morte.

Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que vivemos uma era alarmante no tratamento de infecções, pela rápida disseminação global de BACTÉRIAS MULTIRRESISTENTES (bactérias resistentes a um ou mais antimicrobianos de três ou mais categorias testadas), EXTENSAMENTE RESISTENTES (resistentes a um ou mais antimicrobianos em quase todas as categorias, exceto uma ou duas) e PANRESISTENTES (resistentes a todos os agentes antimicrobianos testados, também conhecidas como “superbactérias”). O investimento em novos antibióticos tem sido pobre nos últimos anos. Em 2019, a OMS identificou apenas 32 antibióticos em desenvolvimento clínico que atendem à lista de patógenos prioritários da OMS, dos quais apenas 6 foram classificados como inovadores. Além disso, a falta de acesso a antimicrobianos de qualidade continua a ser um problema importante, especialmente nos países de baixos recursos. A escassez de antibióticos está afetando países de todos os níveis de desenvolvimento. Os antibióticos estão se tornando cada vez mais ineficazes à medida que a resistência aos medicamentos se espalha globalmente, levando a infecções mais difíceis de tratar e à morte. Novos antibacterianos são necessários com urgência, por exemplo, para tratar infecções por bactérias gram-negativas resistentes aos carbapenêmicos (BGN produtores de carbapenemases), conforme identificado na lista de patógenos prioritários da OMS. No entanto, se as pessoas não mudarem a forma como usam os antibióticos, esses novos antibióticos que porventura surgirem, sofrerão o mesmo destino dos atuais e se tornarão ineficazes. RAM ocorre naturalmente ao longo do tempo, geralmente através de mudanças genéticas que ocorrem nos micro-organismos que levam ao desenvolvimento de mecanismos de resistência. Organismos resistentes a antimicrobianos são encontrados em pessoas, animais, alimentos, plantas e no meio ambiente (na água, no solo e no ar). Eles podem se transmitir de pessoa para pessoa ou entre pessoas e animais, inclusive de alimentos de origem animal. Os principais fatores associados a resistência antimicrobiana incluem o uso indevido e excessivo de antimicrobianos (uso irracional); falta de acesso a água limpa, saneamento e higiene para humanos e animais; sistemas inadequados de prevenção e controle de doenças e infecções em estabelecimentos de saúde e fazendas; falta de acesso a medicamentos, vacinas e diagnósticos acessíveis e de qualidade; falta de conscientização e conhecimento sobre o problema e, falta de aplicação da legislação sanitária em vigor em cada país. Para infecções bacterianas comuns, incluindo infecções do trato urinário, sepse, infecções sexualmente transmissíveis e algumas formas de diarreia, altas taxas de resistência contra antibióticos frequentemente usados ​​para tratar essas infecções foram observadas em todo o mundo, indicando que estamos ficando sem antibióticos eficazes. Por exemplo, a taxa de resistência à ciprofloxacina, um antibiótico comumente usado para tratar infecções do trato urinário, variou de 8,4% a 92,9% para Escherichia coli e de 4,1% a 79,4% para Klebsiella pneumoniae em países que reportaram para a Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS). A resistência da E. coli às fluoroquinolonas, usadas ​​para o tratamento de infecções do trato urinário, é generalizada. Klebsiella pneumoniae, uma enterobactéria comum, é uma das principais causas de infecções hospitalares, como pneumonia (PAH), infecções da corrente sanguínea (ICS) e infecções em recém-nascidos e pacientes em unidades de terapia intensiva (UTI). Em alguns países, os antibióticos carbapenêmicos não funcionam em mais da metade dos pacientes tratados para infecções por K. pneumoniae devido à resistência decorrente da produção de carbapenemases. Das Polimixinas, a Polimixina B e a colistina (Polimixina E) são tratamentos de última linha para infecções com risco de vida causadas por Enterobacterias resistentes a carbapenemicos (ou seja, E.coli, Klebsiella , etc.). Bactérias resistentes à Polimixina B e à colistina também foram detectadas em vários países e regiões, causando infecções para as quais não há tratamento antibiótico eficaz no momento. O Staphylococcus aureus faz parte da nossa flora cutânea e é também uma causa comum de infecções tanto na comunidade quanto em unidades de saúde. Pessoas com infecções por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) têm 64% mais chances de morrer do que pessoas com infecções sensíveis a medicamentos[1].

A PNEUMONIA NOSOCOMIAL (PN), que inclui a pneumonia adquirida no hospital (PAH) e a pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV), é a infecção hospitalar mais comum no mundo desenvolvido, com uma prevalência de 22%. PAV contribui com quase 50% de todos os casos de pneumonia nosocomial e é uma das principais causas de aumento de morbidade e mortalidade. As taxas de mortalidade atribuíveis à PAV variam de 13% a 15% em países desenvolvidos e em desenvolvimento. Embora a PAH seja geralmente considerada menos grave que a PAV, os pacientes que desenvolvem complicações da PAH apresentam taxas de mortalidade semelhantes às da PAV. Na UTI, os dados sugerem que o tratamento da PAV é a principal razão para o uso de antibióticos, com mais de 50% do uso de antibióticos na UTI sendo para PAV. A PAV também prolonga significativamente os dias de ventilação, tempo de permanência hospitalar e custos de tratamento em comparação com pacientes que não desenvolvem PAV[2]. Na última década, a PNEUMONIA NOSOCOMIAL CAUSADA POR ORGANISMO RESISTENTE A CARBAPENEMICO (ORC) tornou-se importante causa de mortalidade e morbidade em todo o mundo, especialmente em pacientes gravemente enfermos[3] [4]. Devido à ampla resistência antimicrobiana entre os ORC, as opções de tratamento são limitadas, tornando-se um desafio extremo[5] [6].

AS POLIMIXINAS (Polimixina B e colistina ou Polimixina E), são antibióticos isolados de algumas cepas da bactéria Paenibacillus polymyxa (bactéria Gram-positiva capaz de fixar nitrogênio), encontradas no solo, tecidos vegetais, sedimentos marinhos e fontes termais[7]. Tornaram-se disponíveis para uso clínico na década de 1950[8] mas foram retiradas do mercado devido ao alto risco de nefrotoxicidade e neurotoxicidade na década de 1970, posteriormente novamente utilizadas por sua alta sensibilidade contra ORC[9] [10] especialmente por Pseudomonas e Acinetobacter spp panresistentes[11] [12]. A Polimixina B e a colistina têm estruturas químicas quase idênticas e mecanismos de ação, padrões de resistência e espectros de atividade comparáveis. No entanto, eles têm farmacocinética e farmacodinâmica muito diferentes[13]. Por causa de sua farmacocinética mais previsível e rápida atividade antimicrobiana, a Polimixina B tornou-se uma escolha preferida em relação à Polimixina E (colistina)[14] [15]. Infelizmente, devido ao desenvolvimento precoce e subsequente falta de uso em um ambiente clínico, há pouca informação sobre a relação farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) da Polimixina B contra pneumonia por ORC, e a dosagem ideal permanece controversa[16] [17] [18].

 

REVISÃO SOBRE POLIMIXINAS DO UpToDate [19] [20]:

1. Mecanismo e espectro de ação. As Polimixinas são drogas bactericidas que se ligam a lipopolissacarídeos (LPS) e fosfolipídios na membrana celular externa de bactérias gram-negativas (BGN). Elas deslocam competitivamente os cátions divalentes dos grupos fosfato dos lipídios da membrana, o que leva ao rompimento da membrana celular externa, vazamento do conteúdo intracelular e morte bacteriana. Além de seu efeito bactericida, as Polimixinas podem se ligar e neutralizar o LPS e podem reduzir os efeitos fisiopatológicos da endotoxina na circulação. As Polimixinas têm um espectro antibacteriano estreito limitado a um subconjunto de bacilos gram-negativos. Elas são usadas ​​principalmente para infecções causadas por organismos multirresistentes (MDR), como Enterobacterias resistentes a carbapenemicos (por exemplo, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, alguns Enterobacter spp), Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Outros organismos suscetíveis incluem Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Salmonella spp, Shigella spp e a maioria das cepas de Stenotrophomonas maltophilia. Por outro lado, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis , Proteus spp, Providencia spp e Morganella morganii são todos resistentes às Polimixinas. Outros organismos intrinsecamente resistentes incluem todas as bactérias gram-positivas e cocos gram-negativos. Organismos com resistência variável incluem Aeromonas, Vibrio, Prevotella e Fusobacterium spp.

2. Resistência. A resistência secundária às Polimixinas é rara, embora haja relatos crescentes de resistência à Polimixina entre bacilos gram-negativos resistentes a carbapenêmicos. A heterorresistência à colistina também tem demonstrada in vitro. Um mecanismo comum parece ser a modificação do componente lipídico A do lipopolissacarídeo (LPS). Outros mecanismos podem incluir a cessação da produção de LPS ou a ativação de bombas de efluxo. A identificação da resistência mediada por plasmídeo às Polimixinas por meio do gene mcr-1 levanta a preocupação com a disseminação contínua e generalizada da resistência.

Para interpretação dos testes de sensibilidade à colistina, a microdiluição em caldo é o método recomendado pelo Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) e pelo Instituto Americano de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Outros métodos (por exemplo, teste E, diluição em ágar, difusão em disco, Sensititre e Vitek-2) não parecem ser tão confiáveis.

A versão 2020 do CLSI e a versão 2022 do EUCAST atualizaram os pontos de corte de suscetibilidade para as Polimixinas e diferem em suas recomendações.

Os pontos de interrupção recomendados pelo CLSI para colistina e Polimixina B para espécies de Enterobacterias, P. aeruginosa e Acinetobacter Baumanii são:

• MIC ≤2 mcg/mL: Intermediário
• MIC ≥4 mcg/mL: Resistente

Os pontos de corte recomendados pelo EUCAST para colistina para Enterobacterias e P. aeruginosa são:

• MIC ≤2 mg/L: Suscetível
• MIC >2 mg/L: Resistente

Os pontos de corte recomendados pelo EUCAST para colistina para espécies de Acinetobacter Baumanii são:

•  MIC ≤4 mg/L: Suscetível
• MIC >4 mg/L: Resistente

3. Farmacocinética. Os dados farmacocinéticos da Polimixina B são muito limitados. A Polimixina B é administrada por via intravenosa como sulfato de Polimixina B, sua forma ativa. Está sujeita a reabsorção tubular renal muito extensa e, portanto, sofre principalmente depuração não renal. Assim, mais de 95% da Polimixina B é eliminada por via extra renal, pelo que não se recomenda ajuste em caso de insuficiência renal. Pouco se sabe sobre sua distribuição extravascular ou penetração em outros tecidos, mas acredita-se que seja semelhante à da colistina, geralmente com pouca penetração nos pulmões, pleura, ossos e sistema nervoso central.  Polimixina B não é absorvida pelo trato gastrointestinal. Estão disponíveis formulações tópicas, orais não absorvíveis e oftálmicas. Outras vias de administração incluem administração inalatória e intratecal. Ao contrário da polimixina B, a Polimixina E (Colistina) está disponível como sulfato de colistina e colistimetato de sódio (CMS). Após a administração parenteral, cerca de 20-25% da dose de pró-droga CMS é hidrolisada in vivo, transformando-se na substância ativa colistina, enquanto uma grande proporção da pró-droga é eliminada principalmente pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular. O CMS (mas não a colistina) é eliminado por via renal; assim, em razão disso, para a colisitina a modificação da dose é geralmente necessária em pacientes com insuficiência renal. Portanto, as concentrações de colistina resultantes da administração original de CMS são baixas. Ao contrário do CMS, a colistina é eliminada predominantemente por vias não renais devido à sua extensa reabsorção tubular renal. Embora a colistina seja pouco excretada na urina, a concentração urinária de colistina pode ser relativamente alta após a administração de CMS, uma vez que a conversão da maior parte da colistina recuperada na urina ocorre a partir da hidrólise pós-excreção de CMS em colistina no trato urinário. A colistina está fortemente ligada aos lipídios da membrana das células em muitos tecidos do corpo, incluindo fígado, pulmão, rim, cérebro, coração e músculos. A meia-vida da colistina após a administração IV é de cerca de 2 a 3 horas em indivíduos com função renal normal e é cerca de 50% ligada às proteínas. Nenhuma das formas é absorvida pelo trato gastrointestinal. O sulfato de colistina é formulado apenas como produtos orais tópicos e não absorvíveis. O CMS tem meia-vida de 124 minutos, enquanto a colistina (base) tem meia-vida de 251 minutos. A colistina tem um volume de distribuição calculado de 0,34 L/kg. O CMS é excretado na urina e a colistina é excretada de forma não renal. Nenhuma excreção biliar foi relatada em humano. A distribuição de colistina para a cavidade pleural, parênquima pulmonar, ossos e líquido cefalorraquidiano (LCR) é relativamente pobre. A penetração da colistina no LCR é baixa (proporção LCR/soro de 5%) e as concentrações bactericidas não são alcançadas. Outras vias de administração incluem administração inalatória e intratecal[21]. As Polimixinas, tem sido usadas ​​em forma de aerossol para pacientes com fibrose cística.

4. Toxicidade. Talvez o efeito adverso mais comum e clinicamente significativo das Polimixinas intravenosas seja a nefrotoxicidade, que tem uma incidência de 50-60% em pacientes recebendo Polimixina B ou colistina, com opinião de especialistas sugerindo que o risco relativo de nefrotoxicidade não é significativamente diferente entre os dois compostos. As Polimixinas têm correlação com hematúria, proteinúria, oligúria e lesão renal aguda. Portanto, a função renal deve ser monitorada de perto durante a administração, e o uso concomitante de outras drogas nefrotóxicas deve ser evitado sempre que possível. As concentrações plasmáticas de Polimixinas associadas ao aumento do risco de insuficiência renal aguda se cruzam com aquelas necessárias para o efeito antibacteriano, tornando essas drogas de índice terapêutico estreito, uma medida quantitativa da segurança relativa de uma droga que compara a dose que causa o efeito terapêutico e a dose que causa toxicidade. A necessidade de conversão e reciclagem de Polimixinas nos rins, conforme descrito acima, torna as células tubulares proximais do rim o principal local onde as Polimixinas se acumulam, enquanto suas concentrações são muito mais baixas no fígado, coração, pulmões, baço e músculos. Investigações de linhas celulares e modelos pré-clínicos in vivo que estudam a toxicidade de Polimixinas em células tubulares renais sugerem vários mecanismos celulares. Estes incluem estresse oxidativo, apoptose, parada do ciclo celular e autofagia. O potencial nefrotóxico das Polimixinas está associado à sua estrutura química. Tentativas de remoção completa do grupo acil graxo N-terminal, considerado um “hot-spot” de nefrotoxicidade, ou de diminuição de sua hidrofobicidade, reduzindo assim sua captação pelas células tubulares renais, produziram derivados com nefrotoxicidade reduzida. No entanto, isso ocorreu às custas de atividade antibacteriana significativamente reduzida em comparação com Polimixina B e colistina originais. Somado à nefrotoxicidade, reações de hipersensibilidade, manifestadas como erupção cutânea, prurido, urticária e febre têm sido relatadas com o uso sistêmico de Polimixinas, bem como neurotoxicidade, observada em cerca de 7% dos pacientes. Este último é clinicamente caracterizado por sintomas de tontura, distúrbios visuais, ataxia, vertigem, confusão, alucinações, convulsões e parestesias faciais e periféricas. O uso concomitante de outras drogas neurotóxicas deve ser evitado. Acredita-se que tais manifestações resultem da lesão e morte de células neuronais, em grande parte causadas por estresse oxidativo induzido por oxigênio reativo e disfunção mitocondrial, seguida de apoptose e autofagia. Ensaios experimentais para a eliminação de espécies reativas e interrupção do apoptose em linhagens celulares usando certos agentes considerados neuroprotetores, como minociclina e rapamicina, estão em andamento. Finalmente, além dos efeitos adversos acima e em alguns relatos, a hiperpigmentação da pele foi documentada com Polimixina B intravenosa e foi associada à ativação de melanócitos e processo inflamatório na pele[22].

5. Dose e administração. As recomendações do UpTopDate seguem as diretrizes internacionais de consenso do grupo de especialistas formado por médicos e farmacêuticos de 2019[23].

5.1 Administração endovenosa. As Polimixinas provocam morte bacteriana dependente da concentração, mas quase não têm efeito pós-antibiótico. Essas propriedades são uma das razões pelas quais são administrados duas vezes ao dia.

Quando uma Polimixina é indicada para terapia sistêmica de uma infecção, geralmente prefere-se a Polimixina B em vez de colistina, se ambas estiverem disponíveis. A exceção é para infecções no trato urinário, para as quais a colistina é preferida. Quando usadas para tratar organismos multirresistentes, as Polimixinas são frequentemente usadas em combinação com outros antibióticos. A administração de Polimixina B alcança níveis adequados de medicamento de forma mais rápida e confiável do que a colistina. A Polimixina B é administrada como o agente ativo, enquanto a colistina sistêmica é administrada como um pró-fármaco que deve ser convertido no agente ativo. Ademais os níveis de Polimixina B não são afetados pela função renal, e mesmo em uma determinada depuração de creatinina, foi relatada ampla variabilidade interindividual nos níveis de colistina. Além disso, a Polimixina B tem sido associada a taxas mais baixas de nefrotoxicidade do que a colistina. Como a Polimixina B é eliminada extrarrenalmente, as concentrações urinárias de Polimixina B são baixas, em contraste com os altos níveis urinários de colistina , que é, portanto, preferida para infecções do trato urinário.

5.2 Polimixina B. 1mg = 10,000 UI. Dose única de ataque de 25.000 unidades/kg (2,5 mg/kg), seguida por uma dose diária total de 25.000 unidades/kg (2,5 mg/kg) dividida em duas doses de 12.500 unidades/kg (1,25 mg/kg) a cada 12 horas. Para pacientes gravemente enfermos com infecções por organismos multirresistentes (que permanecem suscetíveis às Polimixinas), aumenta-se a dose diária total para 30.000 unidades/kg. Embora o fabricante recomende a redução da dose para <15.000 unidades/kg/dia em pacientes com insuficiência renal, o acúmulo de estudos farmacocinéticos e dados clínicos sugerem que a dosagem de Polimixina B não deve ser ajustada na disfunção renal ou uso de diálise. Também não se recomenda ajuste da dose para obesidade, mas o uso do peso corporal ideal em vez do peso real foi associado a um menor risco de efeitos adversos.

5.3 Polimixina E (Colistina). Duas formulações diferentes de colistina estão disponíveis comercialmente para uso parenteral, dependendo da localização. Ambos contêm pó de colistimetato de sódio (CMS) para reconstituição, mas são formulados de forma diferente e têm recomendações de dosagem distintas. Uma formulação é medida como mg de atividade básica de colistina e a outra como unidades internacionais de CMS. 150 mg de atividade de base de colistina é equivalente a aproximadamente 4,5 milhões de unidades internacionais de CMS (1 mg de atividade de base de colistina é equivalente a aproximadamente 30.000 unidades internacionais de CMS ou 2,4 mg de CMS).

Nos Estados Unidos, a formulação de colistina é fornecida em frascos contendo 150 mg de atividade básica de colistina por frasco. A dose recomendada pelo fabricante para este produto é de 2,5 a 5 mg/kg por dia de atividade básica de colistina dividida em duas a quatro doses iguais (equivalente a aproximadamente 75.000 a 150.000 unidades internacionais/kg por dia de CMS) para pacientes com função renal normal. As doses devem ser reduzidas no caso de insuficiência renal.

Em muitos países europeus e em outros lugares, a formulação de colistina é fornecida em frascos contendo 1 ou 2 milhões de unidades internacionais de CMS. A dose recomendada pelo fabricante para este produto é de 9 milhões de unidades internacionais de CMS (equivalente a aproximadamente 300 mg de atividade de base da colistina) por dia em duas ou três doses divididas para pacientes com função renal normal. Uma dose de ataque de 9 milhões de unidades internacionais pode ser necessária para indivíduos gravemente doentes. As doses devem ser reduzidas no caso de insuficiência renal. O uso do peso corporal ideal em vez do peso real foi associado a um menor risco de efeitos adversos.

5.4 Otimização da dose. A dose ideal para colistina permanece incerta, e as doses mais altas do intervalo recomendado (por exemplo, uma dose de ataque seguida por 4,5 milhões de unidades de CMS [150 mg de atividade básica de colistina] a cada 12 horas) podem ser mais apropriadas para organismos multirresistentes ou doença grave, embora os dados clínicos limitados sejam mistos. Sugere-se o uso de uma dose de ataque inicial de 9 milhões de unidades internacionais de CMS (300 mg de colistina base). Alterações de dose, como a administração de uma dose de ataque, foram propostas para alcançar níveis terapêuticos mais rapidamente porque alguns estudos sugeriram que, mesmo em altas doses, os níveis plasmáticos de colistina podem não ser inicialmente altos o suficiente para exceder suficientemente as MICs de certos microrganismos gram-negativos. A experiência clínica com uma dose de ataque de colistina tem sido geralmente favorável. O conceito de dose de ataque foi testado em 25 pacientes críticos com 28 episódios clínicos de bacteremia ou pneumonia associada à ventilação mecânica devido a bacilos gram-negativos sensíveis apenas à colistina e, em alguns casos, a um aminoglicosídeo. O CMS foi administrado em uma dose de ataque de 9 milhões de unidades (300 mg de atividade de base da colistina) seguida de 4,5 milhões de unidades (150 mg de atividade de base da colistina) a cada 12 horas, com o intervalo ajustado para insuficiência renal. Um aminoglicosídeo ou um carbapenemico foi coadministrado em 14 casos. A cura clínica foi obtida em 82%. Em outro estudo avaliando esta mesma dose de colistina, taxas de cura mais altas foram relatadas em comparação com controles históricos que foram pareados por idade, gravidade e tipo de infecção, mas receberam 6 milhões de unidades de CMS (200 mg de atividade básica de colistina; 63 versus 41 por cento taxa de cura), e não houve excesso de nefrotoxicidade. Em outros estudos avaliando a taxa de nefrotoxicidade com doses mais altas (incluindo um regime usando uma dose de ataque), lesão renal aguda reversível ocorreu em 17 a 44 por cento dos pacientes, todos os quais foram capazes de completar a terapia com modificações de dose. Essa faixa de incidência de nefrotoxicidade é comparável às taxas históricas quando as doses de ataque não foram usadas.

Em recente estudo prospectivo publicado no Critical Care de 28.04.2023, Tiantian Tang e col., abordam a questão da otimização de regimes de Polimixina B para o tratamento de pneumonia nosocomial resistente a carbapenemicos. Segundo os autores, as diretrizes mais recentes recomendam uma área sob a curva de concentração-tempo ao longo de 24 h do estado estacionário (AUCss,24 h) de 50–100 mg·h/L para as Polimixinas atingirem atividade bactericida contra um isolado com MIC de 2 mg/L (segundo os pontos de corte da EUCAST e CLSI). No entanto, esse alvo de PK/PD foi baseado principalmente nos resultados de modelos limitados de infecção in vitro e de coxa de murino, e a maioria avaliou a colistina e não a Polimixina B. Css, ou concentração do estado estacionário, é um parâmetro farmacocinético que reflete a concentração em torno da qual a concentração do fármaco permanece consistentemente durante um período de tempo. AUCss,24 h, se refere à curva de concentração-tempo ao longo de 24 h do estado estacionário.  Referem que embora um limiar de AUCss,24 h de 50–100 mg·h/L tenha se mostrado bom preditor de resposta clínica e de risco de lesão renal aguda (LRA) em um estudo retrospectivo para Polimixina B, deve-se ressaltar que esse estudo incluiu pacientes com diferentes tipos de infecções e não teve foco de pneumonia. É bem conhecido que os índices PK/PD e os alvos dos antibióticos são diversos entre os diferentes tipos de infecções. Além disso, de acordo com a análise PK/PD do modelo de infecção pulmonar murina, é muito provável que esse alvo recomendado seja subótimo para o tratamento sistêmico da pneumonia. Referem que o regime de dosagem baseado no peso (1,25–1,5 mg/kg a cada 12 h) recomendado para Polimixina B gera uma concentração de Polimixina B amplamente variável em pacientes gravemente enfermos com esse regime, e quase 30% dos pacientes não conseguem atingir valores de AUCss,24 h dentro da janela terapêutica alvo. Um total de 105 pacientes foram incluídos e o modelo PK populacional foi desenvolvido com base em 295 concentrações plasmáticas. AUCss,24 h /MIC (AOR = 0,97, 95% CI 0,95–0,99, p = 0,009), dose diária (AOR = 0,98, 95% CI 0,97–0,99, p = 0,028) e combinação de Polimixina B inalada (AOR = 0,32, 95% CI 0,11–0,94, p = 0,039) foram fatores de risco independentes para a eficácia da Polimixina B. A curva ROC mostrou que AUCss,24 h/MIC é o índice PK/PD mais preditivo da Polimixina B para o tratamento de pneumonia nosocomial causada por ORC, e o valor do ponto de corte ideal foi de 66,9 em pacientes recebendo terapia combinada com outro antimicrobiano. A simulação baseada em modelo sugere que a dose diária de manutenção de 75 e 100 mg a cada 12 h pode atingir ≥ 90% da probabilidade do alvo terapêutico (PAT) com valores MIC ≤ 0,5 e 1 mg/L, respectivamente. Para pacientes incapazes de atingir a concentração alvo por administração intravenosa, a inalação adjuvante de Polimixina B seria benéfica[24].

6. Monitoramento. A função renal deve ser cuidadosamente monitorada durante a administração de Polimixinas sistêmicas. Se o paciente apresentar diminuição no clearance de creatinina durante o tratamento com colistina, a dose deve ser reduzida. Redução da dose de Polimixina B não é necessária. As modificações de dose ideais para a função renal não estão bem estabelecidas. Como as Polimixinas são geralmente usadas em casos de infecções multirresistentes graves quando outras opções de antibióticos são limitadas, a decisão de interromper uma Polimixina no cenário de lesão renal aguda deve ser individualizada e pesar os riscos de insuficiência renal com os de tratamento abreviado da infecção. O painel internacional de especialistas também recomenda o monitoramento terapêutico de Polimixinas, em parte porque a janela terapêutica entre a eficácia para organismos multirresistentes e a toxicidade é estreita. O nível-alvo recomendado é uma concentração estável de 2 mg/mL. No entanto, o monitoramento de drogas terapêuticas para as Polimixinas não está disponível universalmente.

7. Administração inalatória. Tanto a polimixina B quanto a colistina podem ser administradas via inalatória usando nebulizador. A colistina inalada pode ser usada no tratamento de pacientes com fibrose cística e infecção crônica por P. aeruginosa. No entanto, o papel das Polimixinas inaladas no tratamento convencional da pneumonia por BGN é controverso e existem grandes variações na prática clínica. Dados um tanto conflitantes e a falta de benefício claro em estudos randomizados tem sido fatores limitantes para seu uso rotineiro, embora sejam um adjuvante útil para antibioticoterapia sistêmica em casos selecionados provocados pior bactérias multirresistentes (particularmente quando Polimixinas estão sendo usadas para terapia sistêmica devido à sua pobre penetração pulmonar). A polimixina B pode ter maior probabilidade de causar complicações nas vias aéreas e, portanto, a colistina é geralmente a Polimixina inalada preferida. Se a colistina inalada for usada, ela deve ser administrada com cautela. Existe a preocupação de que seu uso possa selecionar a resistência à colistina em organismos que já são amplamente resistentes a outros agentes, e seu efeito na microbiota a longo prazo nas unidades de terapia intensiva é desconhecido. Além disso, os produtos da degradação do medicamento podem causar danos diretos ao tecido pulmonar, levando a efeitos colaterais potencialmente graves e potencialmente fatais. Isto é particularmente verdadeiro para preparações diluídas mais de 24 horas antes do uso. Se a colistina for usada para inalação por nebulização, ela deve ser misturada imediatamente antes da administração. A dose ideal de colistina inalada é incerta e varia de 75 a 150 mg de atividade básica de colistina (2,25 a 4,5 milhões de unidades internacionais CMS) duas vezes ao dia. Normalmente inicia-se com 150 mg duas vezes ao dia. Os dados que avaliam o benefício da colistina inalada em pacientes com pneumonia são, em geral, mistos, com estudos randomizados que não demonstram melhorias na cura clínica. Em um estudo randomizado de 149 pacientes com pneumonia associada a ventilação mecânica (PAV) por gram-negativo, a colistina inalada mais imipenem endovenoso resultou em resolução mais rápida da insuficiência respiratória e erradicação microbiana mais rápida do que a colistina intravenosa mais imipenem, mas as taxas de cura clínica, internação em unidade de terapia intensiva e mortalidade foram comparáveis entre os dois grupos. Outro estudo randomizado comparou colistina inalada com solução salina inalada, além de antibióticos intravenosos entre 100 pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica causada por A. baumannii ou P. aeruginosa. Embora a colistina inalada tenha aumentado a erradicação microbiana das secreções respiratórias, não houve diferença nos resultados clínicos, e a colistina inalada aumentou a taxa de broncoespasmo. Em contraste, em uma meta-análise de nove estudos observacionais, o uso de colistina nebulizada em adição à colistina intravenosa para pneumonia multirresistente adquirida em hospital foi associado a taxas de cura mais altas e menor mortalidade em comparação com o tratamento intravenoso apenas.

8. Administração intratecal. A administração intratecal e intraventricular de Polimixina B ou colistina tem sido empregada para infecção do sistema nervoso central devido a organismos gram-negativos multirresistentes. As Polimixinas intratecais são administradas como adjuvantes da antibioticoterapia sistêmica. Alguns especialistas favorecem a colistina sobre a Polimixina B para administração intratecal ou intraventricular devido à experiência clínica limitada com a Polimixina B. A dosagem ideal é incerta, dadas as doses variáveis ​​usadas na literatura. As diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) recomendam: Colistina – 10 mg de CMS (equivalente a 125.000 unidades internacionais de CMS ou 4,2 mg de atividade de base da colistina) por dia (em uma dose diária ou duas doses divididas a cada 12 horas) e Polimixina B – 5 mg (50.000 unidades internacionais) por dia em adultos; 2 mg por dia em crianças.

COMENTÁRIOS

Diante do cenário mundial de aumento dos índices de resistência antimicrobiana (RAM) se faz necessário refletir a respeito de como estamos usando as Polimixinas para tratar infecções nosocomiais, especialmente as PENUMONIAS HOSPITALARES (PAH e PAV) provocadas por organismos resistentes aos carbapenêmicos (ORC).

Na prática diária, a maioria dos centros hospitalares e principalmente as Unidades de Terapia Intensiva (UTIs), disponibilizam apenas Polimixina B e a prescrição desse medicamento é baseado apenas nas doses convencionais preconizadas nas referências disponíveis.

Entretanto, como a literatura refere, as Polimixinas têm pobre penetração no sistema respiratório e especialmente no tecido pulmonar. Ainda, conforme o estudo prospectivo recentemente publicado por Tiantian Tang e col., e acima citado, é muito provável que o alvo de AUCss,24 h de 50–100 mg·h/L atualmente recomendado por diretrizes internacionais para as Polimixinas atingirem atividade bactericida contra um isolado com MIC de 2 mg/L, seja subótimo para o tratamento sistêmico da pneumonia. Destaque-se ainda que a avaliação do AUCss,24 h ou de qualquer outro parâmetro farmacocinético, não faz parte da rotina diária das UTIs, pelo que realmente para fins práticos o tratamento é feito, na prática, verdadeiramente “as cegas”. Soma-se o fato que na imensa maioria, esses pacientes graves já são portadores de lesão renal aguda ou agudizada decorrentes de sepse e/ou estados de choque, levando ao médico ter que suspender (sem alternativas disponíveis) ou reduzir a dosagem da Polimixina B (conforme recomendação do fabricante), comprometendo ainda mais a eficácia terapêutica e aumentando a mortalidade. Talvez muitos casos de falha terapêutica de pacientes graves/críticos portadores de PAH/PAV por ORC (Pseudomnona, Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae, etc., produtoras de carbapenemases) se deva justamente a administração da medicação em dose subótimas não atingindo níveis terapêuticos adequados no tecido pulmonar onde sabidamente a penetração é pobre.

Este cenário exige necessariamente que se pondere a possibilidade de poder usar em casos selecionados a Polimixina E (colistina) por via inalatória associada a Polimixina B por via sistémica, adotando os cuidados necessários para minimizar os riscos de eventuais reações adversas. A espera por grandes estudos poderá significar a perda de muitas vidas que poderiam ter a chance de uma recuperação. Afinal, evidencias existem e, mesmo o uso off-label pode sustentar a prescrição dessa medicação por via inalatória para os casos selecionados.

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