“LESS FLUIDS” NO MANEJO INICIAL DA PANCREATITE AGUDA?

THE WATERFALL TRIAL

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. Supervisor do Programa de Residência em Medicina Intensiva – COREME. 

Desde 2015, que o aforismo “Less is More” (Menos é Mais) se tornou um novo paradigma no manejo de pacientes em cuidados intensivos, baseado nas evidências de estudos que mostravam que intervenções menos agressivas traziam melhores desfechos. O estudo original de Paul Marik, publicou uma lista de 23 intervenções para as quais “o menos” ou “o sem” demonstrou estar associado a melhores resultados, sendo uma delas o “Less Fluids” (menos fluidos) baseado em alguns estudos publicados que mostravam que estratégias de ressuscitação agressiva aumentavam mortalidade[1] (https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-11020-2_2).

De fato, a ressuscitação com grandes volumes de fluidos resulta em edema tecidual e sinais clínicos de sobrecarga de volume. O edema do tecido prejudica a difusão de oxigênio e metabólitos, distorce a arquitetura do tecido, impede o fluxo sanguíneo capilar e a drenagem linfática, e perturba as interações célula-célula[2]. Estes efeitos são pronunciados em órgãos encapsulados, como o fígado e os rins, que não têm capacidade para acomodar volume adicional sem um aumento pressão intersticial, resultando em comprometimento do fluxo sanguíneo[3]. Além disso, ocorre aumento da pressão intra-abdominal (PIA), o que compromete ainda mais a perfusão renal e hepática. Assim, o extravasamento de líquido contribui significativamente para a gênese da hipertensão intra-abdominal (HIA) e a síndrome compartimental abdominal (SCA)[4]. Assim, nos dias de hoje recomenda-se avaliar a “fluidonecessidade”, a “fluiudoresponsividade” e a “fluidotolerância”.

Entretanto, o manejo de algumas patologias tradicionalmente tem sido realizado com estratégias agressivas de ressuscitação volêmica, como por exemplo, o grande queimado e a pancreatite aguda.

No caso da pancreatite aguda, estudos em modelos animais mostraram que hipoperfusão regional do pâncreas está espacialmente correlacionado com necrose e pode ser corrigido por ressuscitação com fluidos. Estudos observacionais indicaram que a hemoconcentração decorrente de hipovolemia, foi associada com necrose pancreática. No entanto, trabalhos posteriores indicaram que a administração de um volume maior de ressuscitação volêmica durante as primeiras 24 horas pode não melhorar os desfechos. Ensaios randomizados e controlados comparando diferentes volumes de fluido intravenoso, tem fornecido resultados conflitantes. Dois estudos envolvendo pacientes com pancreatite grave mostraram que a expansão rápida com fluidos estava associada com diminuição da sobrevida. Um ensaio randomizado envolvendo pacientes sem apresentar síndrome da resposta inflamatória (SIRS), que, portanto, tinha um risco inicialmente baixo de evoluir para doença moderada a grave, apresentaram melhora clínica mais rápida com hidratação vigorosa do que com moderada hidratação. Uma revisão sistemática – embora limitada pela heterogeneidade e qualidade dos estudos de origem - mostraram uma menor incidência de eventos adversos e menor mortalidade com hidratação moderada do que com hidratação agressiva[5].

Guidelines de referência tem preconizado, via de regras, estratégias agressivas de ressuscitação volêmica, no manejo inicial da pancreatite aguda.

1. O Guideline da American College of Gastroenterology (ACG), publicado em 2013 e suas atualizações preconiza (https://www.guidelinecentral.com/guideline/12896/):

• Hidratação agressiva, definida como 250-500 ml por hora de solução cristalóide isotônica, deve ser fornecida a todos os pacientes, a menos que existam comorbidades cardiovasculares e/ou renais. A hidratação intravenosa agressiva precoce é mais benéfica nas primeiras 12 a 24 horas e pode ter pouco benefício além. (recomendação forte, moderada qualidade de evidência).
• Em um paciente com depleção de volume grave, manifestada como hipotensão e taquicardia, pode ser necessária uma reposição mais rápida (bolus).  (recomendação condicionada/fraca, moderada qualidade de evidência).
• A solução de ringer com lactato pode ser o fluido de reposição cristalóide preferido. (recomendação condicionada/fraca, moderada qualidade de evidência).
• As necessidades de fluidos devem ser reavaliadas em intervalos frequentes dentro de 6 h da admissão e nas próximas 24-48 h. O objetivo da hidratação agressiva deve ser diminuir o nitrogênio ureico no sangue. (recomendação forte, moderada qualidade de evidência) 

2. O Guideline da Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery (JSHBPS) de 2015, assim preconiza (https://guidelines.international/wp-content/uploads/Pancreatitis-Japanese-Guidelines.pdf):

• Solução de Ringer Lactato, é recomendada como solução de infusão inicial para pancreatite aguda. (1C).
• Para pacientes em choque ou com desidratação nas fases iniciais da pancreatite aguda, ressuscitação rápida com fluidos de curta duração (150-600mL/h: dependendo da presença de choque e do nível de desidratação) é recomendado. No entanto, isso deve ser feito com muito cuidado, a fim de evitar infusão excessiva de líquidos. Para pacientes sem desidratação, eles devem ser monitorados de perto com uma quantidade adequada de infusão de líquidos (130–150mL/h). Particularmente para pacientes com comorbidades como insuficiência cardíaca ou renal, o volume sanguíneo circulante deve ser cuidadoso avaliados para determinar a taxa de infusão de fluidos. (1C).
• Se uma pressão arterial média de 65 mmHg ou mais e um débito urinário de 0,5 mL/kg/hora ou mais for assegurada em pacientes com pancreatite, a infusão rápida de líquidos deve ser descontinuada e uma redução da velocidade de infusão de líquidos é sugerida. O volume de infusão deve ser ajustado para manter esses níveis. (2C)

 

3. O Guideline do Grupo da International Association of Pancreatolog (IAP)/ American Pancreatic Association (APA) de 2013, assim preconiza (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1424390313005255?via%3Dihub):

• O Ringer Lactato é recomendado para ressuscitação volêmica inicial na pancreatite aguda. (GRAU 1B, forte concordância).
• A fluidoterapia intravenosa guiada por metas com 5-10 ml/kg/h deve ser usada inicialmente até que as metas de ressuscitação sejam alcançadas. (GRAU 1B, concordância fraca).
• A abordagem preferida para avaliar a resposta à ressuscitação volêmica deve ser baseada em um ou mais dos seguintes objetivos: 1) alvos clínicos não invasivos de frequência cardíaca < 120/min, pressão arterial média entre 65-85 mmHg (8,7-11,3 kPa) , e débito urinário > 0,5–1ml/kg/h, 2) alvos clínicos invasivos de variação do volume sistólico e determinação do volume sanguíneo intratorácico, e 3) alvos bioquímicos de hematócrito 35-44%. (GRAU 2B, concordância fraca).

4. O Guideline da American Gastroenterological Association (AGA), publicado em 2018, após revisão da literatura e considerando as recomendações existentes da ACG, da JSHBPS e da IAPP/APA, conclui não haver evidências suficientes para afirmar que a terapia guiada por metas, utilizando vários parâmetros para orientar a administração de fluidos, reduza o risco de falência persistente de um ou vários órgãos, necrose pancreática infectada ou mortalidade por pancreatite aguda. Também conclui não haver evidências de ensaios clínicos de que qualquer tipo específico de fluidoterapia (por exemplo, Ringer Lactato) reduza o risco de mortalidade ou falência persistente de um ou vários órgãos. Da mesma forma conclui que a adição de HES (hidroxietilamido) aos fluidos intravenosos usuais não reduz o risco de mortalidade e pode aumentar o risco de falência persistente de múltiplos órgãos na pancreatite aguda. (https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(18)30075-1/fulltext).

5. O Guideline da World Society of Emergency Surgery (WSES) publicado em 2019, assim preconiza (https://wjes.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13017-019-0247-0):

• A ressuscitação volêmica precoce é indicada para otimizar os alvos de perfusão tecidual, sem esperar piora hemodinâmica. A administração de fluidos deve ser guiada pela reavaliação frequente do estado hemodinâmico, uma vez que a sobrecarga de fluidos é conhecida por ter efeitos deletérios. Os cristalóides isotônicos são o fluido preferido (1B).
• A diminuição da mortalidade observada na última década pode ser devido à prevenção da necrose pancreática pela manutenção da microcirculação devido à ressuscitação volêmica mais extensa. Os dados sobre a quantidade de fluido necessária para prevenir necrose ou melhorar o resultado são contraditórios e o volume deve ser ajustado à idade, peso e condições renais e/ou cardíacas pré-existentes do paciente.
•  Hematócrito, nitrogênio ureico sanguíneo, creatinina e lactato são marcadores laboratoriais de volemia e perfusão tecidual adequada, e devem ser monitorados. O Ringer Lactato pode estar associado ao efeito anti-inflamatório, mas a evidência de superioridade do Ringer Lactato sobre a solução salina normal com base em estudos randomizados é fraca. Poderia ser melhor na correção do nível de potássio. O valor da terapia precoce direcionada a objetivos em pacientes com pancreatite aguda permanece desconhecido.

6. Finalmente o UpToDate na revisão de agosto, assim se posiciona[6]:

O manejo inicial de um paciente com pancreatite aguda consiste em cuidados de suporte com ressuscitação volêmica, controle da dor e suporte nutricional.

Manter uma hidratação a uma taxa de 5 a 10 mL/kg/hora de solução cristalóide isotônica (por exemplo, solução salina normal ou Ringer Lactato) para todos os pacientes com pancreatite aguda, a menos que cardiovasculares, renais ou outros fatores de comorbidade relacionados impeçam a reposição agressiva de líquidos.

• Em pacientes com depleção de volume grave que se manifesta como hipotensão e taquicardia, manter reposição mais rápida com 20 mL/kg de fluido intravenoso administrados em 30 minutos, seguidos de 3 mL/kg/hora por 8 a 12 horas.
• Em pacientes com pancreatite aguda devido a hipercalcemia, Ringer Lactato é contraindicado porque contém 3 mEq/L de cálcio. Nesses pacientes, a solução salina normal deve ser usada para ressuscitação volêmica.
• O uso de fluidos contendo hidroxietilamido deve ser evitado devido à ausência de benefício demonstrável de mortalidade e possível risco de falência múltipla de órgãos.
• Usar terapia guiada por metas para o manejo de fluidos. As necessidades de fluidos devem ser reavaliadas em intervalos frequentes nas primeiras seis horas de admissão e nas próximas 24 a 48 horas. A taxa de ressuscitação volêmica é ajustada com base na avaliação clínica, valores de hematócrito e nitrogênio ureico no sangue (BUN). A reposição hídrica adequada pode ser avaliada pela melhora dos sinais vitais (meta de frequência cardíaca < 120 batimentos/minuto, pressão arterial média entre 65 a 85 mmHg), débito urinário (> 0,5 a 1 cc/kg/hora) e redução do hematócrito meta de 35 a 44 por cento) e BUN ao longo de 24 horas, principalmente se forem altos no início. O monitoramento do BUN pode ser particularmente importante, pois tanto o BUN no momento da admissão quanto a mudança no BUN durante as primeiras 24 horas de hospitalização predizem mortalidade. A ressuscitação volêmica aumentada deve ser considerada em pacientes cujos níveis de BUN permanecem os mesmos ou aumentam. É importante notar que um baixo débito urinário pode refletir o desenvolvimento de necrose tubular aguda em vez de depleção de volume persistente. Nesse cenário, a reposição hídrica agressiva pode levar a edema periférico e pulmonar sem melhorar o débito urinário.
• Nos estágios iniciais (nas primeiras 12 a 24 horas) da pancreatite aguda, a reposição hídrica tem sido associada à redução da morbidade e mortalidade. A hidratação inadequada pode levar à hipotensão e necrose tubular aguda. A hemoconcentração persistente em 24 horas tem sido associada ao desenvolvimento de pancreatite necrosante. A pancreatite necrosante resulta em síndrome de vazamento vascular, levando ao aumento das perdas de fluido no terceiro espaço e piora da hipoperfusão pancreática. No entanto, é importante limitar a ressuscitação volêmica principalmente nas primeiras 24 a 48 horas após o início da doença. A ressuscitação volêmica agressiva continuada após 48 horas pode não ser aconselhável, pois a ressuscitação volêmica excessivamente vigorosa está associada a uma maior necessidade de intubação e aumento do risco de síndrome compartimental abdominal.
• Há evidências conflitantes de que a ressuscitação volêmica com solução de Ringer Lactato pode reduzir a incidência de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) em comparação com solução salina normal. Evidências limitadas sugerem que o uso de solução de Ringer Lactato em pacientes com pancreatite aguda pode reduzir a permanência hospitalar e internações em unidades de terapia intensiva, no entanto, mais estudos são necessários.

 

Neste cenário conflitante de evidencias a favor da estratégia moderada ou agressiva no manejo inicial da pancreatite aguda, recentemente foi publicado no NEJM o WATERFALL TRIAL (the Early Weight-Based Aggressive vs. Nonaggressive Goal-Directed Fluid Resuscitation in the Early Phase of Acute Pancreatitis), do Grupo Espanhol capitaneado por Enrique de‑Madaria, M.D.[7].

• Trata-se de um Open-Label Multicenter Randomized Controlled Trial, para investigar a segurança e eficácia da estratégia de ressuscitação volêmica agressiva em comparação com reposição hídrica moderada em pacientes com pancreatite aguda.
• Em 18 centros, foram designados aleatoriamente pacientes que apresentavam pancreatite aguda, excluindo aqueles já com critérios de estágio moderadamente grave ou grave, para receber ressuscitação agressiva ou moderada guiada por metas usando Ringer Lactato.
• A ressuscitação volêmica agressiva consistiu em um bolus inicial de 20 ml/Kg, seguido de 3 ml/Kg/ hora.
• A ressuscitação volêmica moderada consistiu em um bolus inicial de 10 ml/Kg em pacientes com hipovolemia ou nenhum bolus em pacientes com normovolemia, seguido de 1,5 ml/Kg/hora em todos os pacientes deste grupo.
• Os pacientes foram avaliados em 12, 24, 48 e 72 horas, e a reposição volêmica foi ajustada de acordo com o estado clínico do paciente O desfecho primário foi o desenvolvimento de pancreatite moderadamente grave ou grave durante a internação. O principal desfecho de segurança foi a sobrecarga de fluidos.
• Um total de 249 pacientes foram incluídos na análise interina. A análise foi interrompida devido a diferenças entre os grupos nos resultados de segurança sem uma diferença na incidência de pancreatite moderadamente grave ou grave (22,1% no grupo de ressuscitação agressiva e 17,3% no grupo de ressuscitação moderada; risco relativo ajustado, 1,30; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,78 a 2,18; P = 0,32). Sobrecarga de fluido ocorreu em 20,5% dos pacientes que receberam ressuscitação agressiva e em 6,3% daqueles que receberam ressuscitação moderada (risco relativo ajustado, 2,85; 95% CI, 1,36 a 5,94, P = 0,004). A duração média da hospitalização foi de 6 dias (intervalo interquartil, 4 a 8) no grupo de ressuscitação agressiva e 5 dias (intervalo interquartil, 3 a 7) no grupo de ressuscitação moderada.
• O estudo conclui que, a ressuscitação hídrica agressiva resultou em maior incidência de sobrecarga hídrica sem melhora nos resultados clínicos.

Os achados do WATERFALL Trial somam-se ao crescente corpo de evidências de que a hidratação agressiva estaria ligada a piores resultados em pacientes críticos. A pancreatite está associada ao aumento pressão intra-abdominal, que pode ser agravada pelo excesso de fluidos intravenosos. Este efeito adverso da ressuscitação volêmica agressiva pode explicar a tendência para uma maior intensidade dos sintomas. A maior diferença no volume de fluido administrado ocorreu nas primeiras 12 horas, o que corresponde à diferença nos sintomas neste momento.

Em que peses às limitações próprias do estudo (open label), resulta inquestionável que seus achados representam uma forte chamada de atenção para a monitorização da fluidoterapia de acordo, não apenas com a avaliação do status volêmico do paciente (em regra hipovolêmico na pancreatite aguda) mas com a avaliação do estado de fluidoresponsividade (de acordo com a curva de Frank e Starling) e da fluidotolerância (repercussões de uma eventual sobrecarga volêmica). Da mesma forma, importante se atentar a implementar protocolos de des-resuscitação volêmica oportuna quando o paciente se encontre em franca recuperação da pancreatite. Veja neste Blog uma matéria sobre o assunto (http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2018/11/a-deresuscitacao-volemica-quando.html)

 

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[1] Marik, P.E. (2015). “Less Is More”: The New Paradigm in Critical Care. In: Evidence-Based Critical Care. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-11020-2_2

[2] Marik PE: Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high central venous pressure. Ann Intensive Care 2014; 4: 21.

[3] Prowle JR, Echeverri JE, Ligabo EV, Ronco C, Bellomo R: Fluid balance and acute kidney injury. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 107−15.

[4] Malbrain ML, Cheatham ML, Kirkpatrick A et al.: Results from the international conference of experts on intra-abdominal hypertension and abdominal compartment syndrome. I. Definitions. Intensive Care Med.2006; 32: 1722−1732.

[5] E. de‑Madaria et.al. Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis. WATERFALL Tria. N Engl J Med 2022;387:989-1000. DOI: 10.1056/NEJMoa2202884

[6] https://www.uptodate.com/contents/management-of-acute-pancreatitis?search=pancreatite%20aguda&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

[7] E. de‑Madaria et.al. Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis. WATERFALL Tria. N Engl J Med 2022;387:989-1000. DOI: 10.1056/NEJMoa2202884