USO DE BETABLOQUEADORES NO DOENTE CRÍTICO

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico intensivista. Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

Doenças críticas, se caracterizam por ter, com parte da sua fisiopatologia, uma regulação positiva de catecolaminas denominada de catecholamine upregulation. Em que pese a ser parte dos mecanismos fisiológicos compensatórios de resposta frente ao stress, a estimulação sustentada de secreção de catecolaminas β-adrenérgicas produz efeitos adversos relevantes que podem influenciar no próprio manejo das doenças críticas. Os β-bloqueadores (BB) têm demonstrado efeitos benéficos no manejo de doenças graves, incluindo sepse, trauma, grande queimado e parada cardíaca. Evidências crescentes sugerem que os BB melhoram os parâmetros hemodinâmicos e metabólicos, reduzindo o tempo de cicatrização das queimaduras, reduzindo a mortalidade no trauma cranioencefálico (TCE) e melhorando os resultados neurológicos após parada cardíaca. Na sepse, os BB parecem seguros quando usados após a fase de ressuscitação inicial, podendo aumentar a função cardíaca. O surgimento de BB de ação ultrarrápida fornece um novo campo de ação para os BB, e os dados iniciais sugerem melhorias significativas na diminuição da fibrilação atrial em pacientes sépticos persistentemente taquicárdicos.

Entretanto o uso de BB no manejo do paciente crítico tem sido alvo de debate e controvérsias ao longo dos anos, baseado nos efeitos antagônicos gerados nas diferentes variáveis hemodinâmicas do paciente grave/crítico (pressão arterial, pré-carga/enchimento ventricular/volume sistólico, débito cardíaco/índice cardíaco; etc.) a depender de fatores como, o momento em que é usado, classe de BB e do tipo de receptor beta bloqueado (β1, β2, β3).

Este post toma como base a revisão feita por Rebeca Bruning e col., publicada em 2021 na qual resume as evidências relativas ao papel farmacoterapêutico dos BB na fisiopatologia e nos desfechos clínicos em vários tipos de doenças críticas[1]. A revisão acrescenta outras informações publicadas até o presente momento que ajudam a complementar o debate sobre o assunto.

 

I. INTRODUÇÃO

A “cascata de catecolaminas” é um fenômeno presente na fisiopatologia das doenças críticas. Os receptores adrenérgicos α e β tem um papel fundamental no mecanismo de resposta às catecolaminas endógenas e exógenas (por exemplo, dobutamina, dopamina, norepinefrina e epinefrina). Estes receptores provocam respostas em quase todos os sistemas orgânicos e alteram os seus níveis de expressão durante as diferentes fases de resposta frente ao stress das doenças críticas. Entretanto, a exposição prolongada a níveis elevados de catecolaminas nestes estados alterados pode provocar efeitos metabólicos e hemodinâmicos prejudiciais. Níveis elevados de catecolaminas aparecem em uma variedade de etiologias de doenças críticas e têm sido associados a maior mortalidade (sepse, queimaduras graves, traumatismo cranioencefálico e parada cardíaca).

Os β-bloqueadores (BB) são fármacos que podem ser administrados para modular a resposta adrenérgica durante a doenças crítica. BB fazem parte do tratamento das doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio (IAM), fibrilação atrial (FA) e insuficiência cardíaca (IC). No entanto, a utilidade do BB vai além do uso a longo prazo no manejo doença cardíaca crônica, podendo ser usado no tratamento agudo de uma série de doenças graves como sepse, queimaduras graves, traumatismo cranioencefálico e parada cardíaca. Rebeca Bruning e col., publicaram em 2021, os resultados de uma pesquisa bibliográfica realizada entre janeiro de 1970 e março de 2021, para identificar estudos que incluíssem pacientes gravemente enfermos que receberam terapia com BB. Foram incluídos estudos que relataram pacientes atendidos em unidade de terapia intensiva (UTI) tratados com BB. A revisão incluiu estudos prospectivos, retrospectivos, observacionais ou intervencionistas. Referências em artigos de pesquisa originais, artigos de revisão, editoriais, resumos, meta-análises e revisões sistemáticas foram selecionadas para inclusão.

 

II. FISIOLOGIA BETA-ADRENÉRGICA NAS DOENÇAS CRÍTICAS

Para analisar potenciais benefícios do BB como uma intervenção com suporte farmacológico e com várias justificativas para uso durante doenças críticas, é necessário entender a fisiologia β-adrenérgica durante doenças críticas. Alterações tanto nas moléculas sinalizadoras desreguladas quanto na cascata dos receptores adrenérgicos fornecem vias de intervenção. A complexidade aumenta ainda mais à medida que as suscetibilidades adrenérgicas prejudiciais diferem entre os sistemas orgânicos, com esses efeitos β-adrenérgicos sendo pronunciados nos tecidos cardíacos e pulmonares, mais relevantes para pacientes gravemente enfermos durante um estado crítico. A Fig.1 fornece uma representação visual que ilustra a resposta fisiológica ao agonismo e antagonismo do receptor β, enfatizando os efeitos negativos da estimulação do receptor β em doenças críticas.

Fig. 1. Resposta fisiológica de agonismo e antagonismo do receptor β-adrenérgico em doenças críticas. A resposta catecolaminérgica (sistema simpático) ao stress se caracterizada pela liberação de epinefrina, norepinefrina e dopamina, resultando na estimulação de receptores β1 (principalmente) e β2 (menor grau). Em contraste, o estímulo de receptores β3 atenua ou mitiga a resposta às catecolaminas. Inicialmente a resposta catecolaminérgica com estimulação dos receptores β1, β2 e β3 visa melhorar a hemodinâmica do paciente. Entretanto a hiperestimulação (estado hiperadrenérgico) dos receptores culminará em numerosos efeitos negativos hemodinâmicos e metabólicos que podem levar a resultados clínicos negativos, incluindo aumento da mortalidade. Esta situação fornece sustento fisiopatológico para uso do BB como um “modulador” ou “controlador” dos efeitos prejudiciais do “estado hiperadrenérgico ou de hiperatividade simpática”, por vezes proeminentes em vários tipos de doenças críticas.

 

 III. CATECOLAMINAS E RECEPTORES ADRENÉRGICOS

Catecolamina (CA) é uma monoamina, um composto orgânico que tem um grupo catecol (anel de benzeno com duas hidroxilas laterais em carbonos 1 e 2) e uma cadeia lateral de amina.

Catecol pode ser uma molécula livre ou um substituinte de uma molécula maior, onde representaria um grupo 1,2-dihidroxibenzeno.

As catecolaminas são derivadas do aminoácido tirosina e são solúveis em água. Incluídas entre as catecolaminas estão a epinefrina (adrenalina), a norepinefrina (noradrenalina), e a dopamina, que são produzidas a partir de fenilalanina e tirosina. Tirosina é criada a partir da fenilalanina por hidroxilação pela enzima fenilalanina hidroxilase. Tirosina é também ingerida diretamente a partir de dietas proteicas. Células secretoras de catecolamina utilizam diversas reações que convertem tirosina para L-DOPA e, em seguida, em dopamina. Dependendo do tipo de célula, a dopamina pode ainda ser convertida em norepinefrina ou ainda mais convertido para a adrenalina. As catecolaminas são produzidas, principalmente, por células cromafim da medula suprarrenal e fibras pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. A dopamina, que atua como um neurotransmissor no sistema nervoso central, é produzida em grande parte em corpos celulares em duas áreas do tronco cerebral: a substância negra e a área ventral tegmental. As células pigmentadas pormelanina no locus ceruleus produzem norepinefrina. A dopamina é a primeira catecolamina sintetizada a partir da DOPA. Por sua vez, a norepinefrina e a epinefrina são derivadas a partir de mudanças metabólicas da dopamina. A enzima dopamina hidroxilase requer cobre como um cofactor e DOPA descarboxilase requer piridoxal-5-fosfato (PLP). A etapa limitante da taxa de biossíntese de catecolaminas é a hidroxilação da tirosina. Entre outros inibidores, a síntese de catecolamina é inibida pela alfa-metil-p-tirosina (AMPT), que inibe a tirosina hidroxilase. As catecolaminas têm uma meia-vida de poucos minutos quando circulando no sangue. Elas podem ser degradadas seja por metilação pela catecol-O-metiltransferase (COMT) ou por desaminação pelas monoamino oxidases (MAO). Inibidores da MAO (MAOIs) se ligam à MAO, impedindo-a de quebrar catecolaminas e outras monoaminas[2].

As principais catecolaminas endógenas (hormônios sinalizadores) do sistema nervoso simpático (SNS) incluem a norepinefrina, epinefrina e dopamina. As mesmas podem também ser administradas de forma exógena. Ainda, durante o manejo do paciente grave/crítico pode ser necessário associar a dobutamina, uma catecolamina exógena sintética. Cada uma dessa catecolaminas estimulará os receptores α e β de forma diferente dependendo da dose usada e do órgão alvo atingido.

Os receptores adrenérgicos ou adrenorreceptores, pertencem à classe de receptores acoplados à proteína G e que são alvos das catecolaminas. Os receptores adrenérgicos são ativados por seus ligantes endógenos, as catecolaminas: adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina). Muitas células possuem estes receptores, e a ligação de um agonista geralmente causará uma resposta simpática, ou seja, respostas de luta ou fuga. Por exemplo, a frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo) aumenta, as pupilas se dilatam, há a mobilização de energia e o fluxo sanguíneo é desviado de órgãos não essenciais para o músculo esquelético[3].

Existem dois grupos principais de receptores adrenérgicos, α e β, cada um apresentando vários subtipos:

1. Os receptores α têm os subtipos α1 (um receptor acoplado a uma proteína Gq) e α2 (um receptor acoplado a uma proteína Gi).

Os receptores α possuem várias funções em comum, mas também efeitos individuais. Entre os efeitos comuns, ou de forma inespecífica, incluem:

• Vasoconstrição das artérias coronárias
• Vasoconstrição das veias
• Diminuição da motilidade do músculo liso no trato gastrointestinal

Receptores α1

Os receptores α1 são membros da superfamília de receptores associados à proteína G. Ao ser ativados por seu ligante, uma proteína heterodimérica G, chamada Gq, ativa a fosfolipase C, que quebra o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 interage com os canais de cálcio do retículo sarcoplasmático, liberando o cálcio que estava retido para o citoplasma. Este aciona todos os outros efeitos. Ações específicas do receptor α1 envolve sobretudo contração do músculo liso. Ela provoca vasoconstrição em muitos vasos sanguíneos, incluindo os da pele e do sistema gastrointestinal além dos rins (artéria renal) e no cérebro. Outras áreas de contração do músculo liso são:

• Uretra
• Ducto deferente
• Pelos (músculo eretor de pelo)
• Útero (na gravidez)
• Bronquíolos (embora possua efeito menor do que o efeito relaxante do receptor β2)
• Vasos sanguíneos do corpo ciliar (a estimulação provoca midríase)

Outros efeitos incluem a glicogenólise e a gliconeogênese a partir do tecido adiposo e da reserva de glicogênio do fígado, bem como a secreção de glândulas sudoríparas e a reabsorção de Na+ nos rins. Alguns antagonistas são usados na hipertensão.

Receptores α2

O receptor α2 está acoplado a uma proteína Gi. Sua ativação causa a inibição da atividade da adenilato ciclase com consequente redução dos níveis de AMPc. Não há abertura de canais de Ca++ necessários para a liberação do neurotransmissor. Existem três subtipos homólogos de receptores α2: α2A, α2Β e α2C. As ações específicas do receptor α2 incluem:

• Inibição da insulina no pâncreas
• Indução da liberação de glucagon do pâncreas.
• Contração dos esfíncteres no trato gastrointestinal.
• Feedback negativo nas sinapses neuronais (inicia a recaptação de norepinefrina)

2. Os receptores β possuem os subtipos β1, β2 e β3. Todos os três estão acoplados às proteínas Gs, que por sua vez estão ligadas à adenilato ciclase. Agonista obrigatório, assim, provoca um aumento na concentração intracelular do segundo mensageiro AMPc. Na mesma direção, os efetores do AMPc incluem proteína quinase dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos intracelulares após a ligação do hormônio.

Receptores β1

As ações específicas do receptor β1 incluem:

• Aumento do débito cardíaco, através do aumento da frequência cardíaca e do aumento do volume expulso com cada batimento (aumento da fração de ejeção).
• Liberação de renina nas células justaglomerulares.
• Lipólise no tecido adiposo

Receptores β2

O receptor β2 é um receptor polimórfico e é o receptor adrenérgico predominante nos músculos lisos que causam o relaxamento visceral. entre as suas funções conhecidas estão:

• Relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos brônquios;
• Lipólise do tecido adiposo.
• Relaxamento do esfíncter urinário, gastrointestinais e do útero grávido;
• Relaxamento da parede da bexiga;
• Dilatação das artérias do músculo esquelético;
• Glicogenólise e gliconeogênese
• Aumento da secreção das glândulas salivares;
• Inibição da liberação de histamina dos mastócitos;
• Aumento da secreção de renina dos rins,

Receptores β3

É o receptor adrenérgico que predominantemente causa efeitos metabólicos, nas quais as ações específicas do receptor β3 incluem, por exemplo, a estimulação da lipólise do tecido adiposo, está também presente na bexiga no musculo detrusor.

Em 2008, Christopher B. Overgaard e Vladimír Džavík publicara no Circulation (AHA) uma revisão bastante completa sobre inotrópicos e vasopressores[4]. Os autores apontaram que se trata de drogas que são administrados sob o pressuposto de que a recuperação clínica a curto e médio prazo será facilitada pelo aumento do débito cardíaco (DC) ou do tónus vascular que foi gravemente comprometido (vasoplegia) por condições clínicas muitas vezes potencialmente fatais. Desde a descoberta inicial da epinefrina, a principal substância ativa proveniente da glândula suprarrenal, foram caracterizadas a farmacologia e a fisiologia de um grande grupo de catecolaminas endógenas e sintéticas (também chamadas de drogas simpaticomiméticas). As catecolaminas medeiam as suas ações cardiovasculares predominantemente através dos receptores α1, β1, β2 e receptores dopaminérgicos (D), cuja densidade e proporção nos diferentes tecidos modulam as respostas fisiológicas.

A estimulação do receptor β1-adrenérgico resulta em maior contratilidade miocárdica (inotropismo) e aumento da frequência de contrações (cronotropismo) através da ligação do complexo actina-miosina com a troponina C, mediada pelo Ca2+. A estimulação do receptor β2-adrenérgico nas células do músculo liso vascular através de um mecanismo intracelular diferente resulta em aumento da captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático e vasodilatação (Fig.2).

 

Fig.2. Esquema simplificado das ações intracelulares postuladas para agonistas β-adrenérgicos. A estimulação do receptor β, através de uma unidade estimuladora Gs-GTP, ativa o sistema adenil ciclase, o que resulta em concentrações aumentadas de AMPc. Nos miócitos cardíacos, a ativação do receptor β1 através do aumento da concentração de AMPc ativa os canais de Ca2+, o que leva a respostas cronotrópicas e inotrópicas positivas mediadas por Ca2+, aumentando a contratilidade do sistema actina-miosina-troponina. No músculo liso vascular, a estimulação β2 e o aumento do AMPc resultam na estimulação de uma proteína quinase dependente de AMPc, na fosforilação do fosfolamban e na captação aumentada de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático (RS), o que leva à vasodilatação.

 

A estimulação dos receptores β3-adrenérgicos localizados principalmente no tecido adiposo regula a lipólise (hidrólise de lipídeo, gerando ácidos graxos e sais) e a termogênese. Receptores β3 são encontrados também na vesícula biliar e na bexiga. Seu papel na fisiologia da vesícula biliar é desconhecido. Na bexiga, acredita-se que ele cause relaxamento da bexiga e prevenção da micção[5]. A sua estimulação, também mitiga os efeitos β1 e β2, induzindo uma diminuição da contratilidade cardíaca provavelmente através da estimulação da oxido nítrico sinetasse (NOS) e da síntese de oxido nítrico mediado pelo cGMP intracelular[6] [7].

A estimulação dos receptores α1-adrenérgicos nas células musculares lisas vasculares arteriais, através de um mecanismo diferente, resulta na contração do músculo liso e no aumento da resistência vascular sistêmica (RVS). Promove, portanto, vasoconstrição (Fig. 3).

 

Fig. 3. Representação esquemática dos mecanismos postulados de ação intracelular dos agonistas α1-adrenérgicos. A estimulação do receptor α1 ativa uma proteína G reguladora diferente (Gq), que atua através do sistema fosfolipase C e da produção de 1,2-diacilglicerol (DAG) e, via fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato (PiP2), de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). O IP3 ativa a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (RS), que por si só e através de proteínas quinases dependentes de Ca2+-calmodulina influencia os processos celulares, levando à vasoconstrição do músculo liso vascular.

O receptor α2-adrenérgico é um dos tipos de receptores adrenérgicos, que constituem receptores metabotrópicos (proteínas associadas à proteína G, com sete domínios transmembrana). Após a ligação com noreprinefrina ou epinefrina, a subunidade alfa da proteína Gi se dissocia do receptor e promove, entre outras ações, a inibição da enzima adenilatociclase (diminuindo a concentração de AMP cíclico) e a abertura de canais de K+. Essa ação hiperpolarizante se reflete na localização desse receptor, pois sabe-se que ele está presente na regulação inibitória da liberação de adrenalina e noradrenalina (autorreceptor do neurônio pré-sináptico)[8]. Promove, portanto, vasodilatação. Os receptores α2 adrenérgicos incluem 3 subtipos altamente homólogos: α2A, α2B e α2C. Estes receptores têm um papel crítico na regulação da liberação de neurotransmissores pelos nervos simpáticos e pelos neurónios adrenérgicos no sistema nervoso central. Estudos em ratos revelaram que tanto os subtipos α2A e α2C são necessários para o normal controle pré-sináptico da liberação da transmissão dos nervos simpáticos no coração e dos neurónios noradrenérgicos centrais; o subtipo α2A inibiu a liberação da transmissão em altas frequências de estimulação, enquanto o subtipo α2C modulou a neurotransmissão em níveis mais baixos da atividade nervosa. Embora as funções dos receptores pré-sinápticos α2A tenham recebido imensa atenção, a maioria dos receptores α2 no cérebro encontram-se na verdade localizados a nível pós-sináptico nos terminais noradrenérgicos, e, portanto, participam na ação da norepinefrina. Muitos receptores α2A pós-sinápticos têm efeitos importantes na função cerebral; por exemplo, os receptores α2A estão localizados nos neurónios corticais pré-frontais, onde ajudam a regular a função cognitiva.

Finalmente, a estimulação dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 no rim e na vasculatura esplâncnica resulta em vasodilatação renal e mesentérica através da ativação de sistemas complexos de segundos mensageiros.

As respostas cardiovasculares específicas são ainda modificadas por alterações autonômicas reflexas após alterações agudas da pressão arterial, que afetam a frequência cardíaca, a RVS e outros parâmetros hemodinâmicos. Os receptores adrenérgicos podem ser dessensibilizados e regulados negativamente em certas condições, como na insuficiência cardíaca (IC) crônica. Finalmente, as afinidades relativas de ligação de inotrópicos e vasopressores individuais aos receptores adrenérgicos podem ser alteradas pela hipóxia ou acidose, o que silencia seu efeito clínico.

A Tabela 1 extraída da revisão de Christopher B. Overgaard e Vladimír Džavík, traz um resumo sobre as principais drogas inotrópicas e vasopressoras de uso no manejo de doenças graves, indicação clínica para uso terapêutico, faixa de dose padrão, ligação ao receptor (catecolaminas) e principais efeitos clínicos.

Entretanto, na prática diária costuma-se padronizar o uso das principais catecolaminas da seguinte maneira:

1. DOPAMINA: Efeito dopaminérgico (+++++), α1 (+++), β1 (++++) e β2 (++). A dopamina, um neurotransmissor central endógeno, é o precursor imediato da norepinefrina na via sintética das catecolaminas. Se sintetiza a partir da fenilalanina (fenilalanina – tirosina – L-dopa – Dopamina – noradrenalina – adrenalina).

• Apresentação: ampolas de 10ml (50mg). 1ml = 5mg (5000 mcg).
• Diluição padrão: 5 ampolas + 200ml de SG 5% (ou SF 0.9%)
• Concentração padrão: 1000 mcg/ml
• Dose inicial: 2 mcg/kg/min
• Dose máxima: 20 mcg/kg/min

DOSAGEM[9]:

▪ Bradicardia ou bloqueio atrioventricular sintomático (que não responde à atropina) (off-label): Infusão contínua: EVBIC: Inicial: 5 mcg/kg/minuto; aumentar 5 mcg/kg/minuto a cada 2 minutos até efeito desejado. Dose máxima: 20 mcg/kg/minuto

▪ Choque cardiogênico (agente alternativo): Nota: Normalmente, não é o agente inicial preferido no choque cardiogênico. Considerar outras opções inotrópicas e/ou vasopressoras. Cautela com o uso de dopamina devido ao aumento de arritmias e possivelmente mortalidade nesta população. O objetivo ideal da terapia não está bem estabelecido, mas normalmente é titulado para manter a perfusão do órgão-alvo. Infusão contínua: EV/BIC: Faixa posológica usual: 0,5 a 20 mcg/kg/minuto; titular com base no desfecho clínico (por exemplo, perfusão de órgão final).

▪ Choque séptico e outros estados de choque vasoplégico (agente alternativo): Nota: Não recomendado para choque séptico, exceto como alternativa à norepinefrina em pacientes com bradicardia e baixo risco de taquiarritmias. Em comparação com a noradrenalina, a dopamina está associada a um risco aumentado de taquiarritmias e resultados potencialmente piores (por exemplo, aumento da mortalidade, insuficiência renal). Em geral, manter a meta de pressão arterial média (PAM) (por exemplo, ≥65 mmHg). Considere o uso se o paciente estiver em choque ou tiver hipoperfusão durante ou após a ressuscitação com fluidos. Infusão contínua: EV/BIC: Inicial: 2 a 5 mcg/kg/minuto; titular para meta de PAM até uma dose de 20 mcg/kg/minuto.

▪ Choque pós-parada cardíaca (agente alternativo): Nota: Normalmente, não é o agente inicial preferido no choque pós-parada cardíaca devido ao risco de taquiarritmias; considerar outras opções inotrópicas e/ou vasopressoras. O objetivo ideal da terapia não está bem estabelecido, mas normalmente titula-se para PAM > 65 mmHg e preferencialmente > 80 mm Hg para otimizar a perfusão cerebral e de órgãos-alvo. Infusão contínua: EV/BIC: Faixa posológica usual: 5 a 20 mcg/kg/minuto. Titular com base em desfechos clínicos (por exemplo, PAM, perfusão de órgão-alvo).

▪ Suporte inotrópico: Nota: Pode ser considerado em pacientes com disfunção sistólica grave com diminuição da perfusão de órgãos-alvo. Infusão contínua: EV/BIC: 5 a 15 mcg/kg/minuto. As doses no limite inferior desta gama são preferidas, uma vez que as ações inotrópicas predominam em doses mais baixas e as ações vasoconstritoras predominam em doses mais elevadas.

CLASSIFICAÇÃO DAS DOSES[10]:

▪ Até 5 mcg/kg/min = DOSE BAIXA. A estimulação dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D1 concentrados nos leitos coronariano, renal, mesentérico e cerebral e dos receptores pré-sinápticos D2 presentes na vasculatura e nos tecidos renais promove vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo para esses tecidos. A dopamina também tem efeitos natriuréticos diretos através de sua ação nos túbulos renais. O significado clínico da dopamina em “dose renal” é um tanto controverso, entretanto, porque ela não aumenta a taxa de filtração glomerular e um efeito protetor renal não foi demonstrado.

▪ > 5 até 10 mcg/kg/min = DOSE MODERADA: Estimula predominantemente o receptor β1 com aumento do débito cardíaco (DC), pelo aumento do volume sistólico com efeito variável na frequência cardíaca. Nesta dose garante melhor efeito nas bradicardias sintomáticas. A ligação predominante os receptores β1-adrenérgicos, promove ainda a liberação de norepinefrina inibindo a recaptação nas terminações nervosas pré-sinápticas, o que resulta em inotropismo e cronotropismo, com um ligeiro aumento na RVS. Embora a atividade β1 da dopamina possa ser útil em pacientes com disfunção miocárdica, o maior risco de arritmias limita seu uso.

▪ > 10 mcg/kg/min = DOSE ALTA: O efeito predominante da dopamina é sobre os receptores α1-adrenérgicos, produzindo vasoconstrição com aumento da resistência vascular sistêmica (RVS). A soma destes efeitos é um aumento na pressão arterial média (PAM).

 

2. DOBUTAMINA: Efeito β1 (+++++), β2 (+++) e α1 (+). A dobutamina é uma catecolamina sintética com forte afinidade pelos receptores β1 e β2, aos quais se liga na proporção de 3:1. Com seus efeitos estimuladores de β1 cardíaco, a dobutamina é um inotrópico potente, com atividade cronotrópica mais fraca.

• Apresentação: ampolas de 20ml (250mg). 1ml = 12.5mg
• Diluição padrão: 1 ampola + 230ml de SG 5% (ou SF 0.9%)
• Concentração padrão: 1000 mcg/ml
• Dose inicial: 2 mcg/kg/min
• Dose máxima: 20 mcg/kg/min

DOSAGEM[11]:

▪ Insuficiência cardíaca aguda descompensada: Nota: Pode ser considerado para uso de curto prazo em pacientes com baixo índice cardíaco e hipotensão ou hipoperfusão de órgãos-alvo. Infusão contínua: EV/BIC: Inicial: 2 a 5 mcg/kg/minuto. Titular com base no desfecho clínico (por exemplo, perfusão sistêmica ou perfusão de órgão-alvo). Faixa posológica usual: 2 a 10 mcg/kg/minuto. Dose máxima: 20 mcg/kg/minuto.

▪ Suporte inotrópico (off-label): Observação: em pacientes com choque (por exemplo, sepse) que não conseguem atingir as metas hemodinâmicas com terapia vasopressora (por exemplo, norepinefrina), a dobutamina pode ser adicionada à terapia vasopressora se houver hipoperfusão contínua apesar da ressuscitação volêmica. Infusão contínua: EV/BIC: Inicial: 2 a 5 mcg/kg/minuto. Titular com base no desfecho clínico (por exemplo, PA, perfusão de órgão-alvo) Faixa posológica usual: 2 a 10 mcg/kg/minuto; entretanto, doses tão baixas quanto 0,5 mcg/kg/min têm sido utilizadas em descompensações cardíacas menos graves. Dose máxima: 20 mcg/kg/minuto.

CLASSIFICAÇÃO DAS DOSES[12]:

▪ Até 5 mcg/kg/min = DOSE BAIXA: A ligação ao músculo liso vascular resulta em agonismo e antagonismo α1-adrenérgico combinados, bem como estimulação β2, de modo que o efeito vascular resultante é frequentemente uma vasodilatação leve. A dobutamina é a droga de escolha no choque cardiogênico. Entretanto, seu início em doses baixas, deve garantir antes uma pressão mínima (PAS de 80mmHg) tendo em vista que nessas doses o efeito vasodilatador poderia piora a hipotensão. Ainda, estudos tem apontado para efeitos benéficos do uso associado de vasopressores e inotrópicos positivos[13].

▪ >5 até 15 mcg/kg/min = DOSE MODERADA: Predomina efeito β1, aumentando principalmente o inotropismo e o DC, com moderado efeito cronotrópico. Aumentam a contratilidade cardíaca sem afetar muito a resistência periférica, provavelmente devido aos efeitos contrapostos da vasoconstrição mediada por α1 e da vasodilatação mediada por β2.

▪ >15mcg/kg/min = DOSE ALTA: Aumento da contratilidade cardíaca (efeito β1) sem provocar significativamente vasoconstrição e aumento da RVS (efeito α1), provavelmente devido aos efeitos vasodilatadores de contrabalanço mediados pelos receptores β2. Entretanto a vasoconstrição mediada por α1 passa a dominar progressivamente com aumento da infusão. Ainda doses mais elevadas tornam mais acentuados os feitos cronotrópicos podendo gerar arritmias. O aumento da frequência cardíaca e o aumento do consumo miocárdico de oxigênio, são provavelmente causa do aumento do número de extrassístoles e de episódios de taquicardia ventricular.

Apesar dos seus efeitos cronotrópicos leves em doses baixas a moderadas, a dobutamina aumenta significativamente o consumo de oxigénio pelo miocárdio. Esse fenômeno que simula o exercício é a base sobre a qual a dobutamina pode ser usada como agente de estresse farmacológico para diagnóstico por imagem de perfusão, mas, inversamente, pode limitar sua utilidade em condições clínicas nas quais a indução de isquemia é potencialmente prejudicial. A tolerância pode desenvolver-se após apenas alguns dias de terapia e arritmias ventriculares malignas e, nessas circunstâncias podem ser observadas com qualquer dose.

3. NORADRENALINA: Potente efeito α1 (+++++) com leve efeito β1 (+++) e β2 (++). Droga de escolha no choque séptico. A norepinefrina, o principal neurotransmissor endógeno liberado pelos nervos adrenérgicos pós-ganglionares, é um potente agonista do receptor α1-adrenérgico com atividade β-agonista modesta, o que o torna um vasoconstritor poderoso com propriedades inotrópicas diretas menos potentes. A noradrenalina aumenta principalmente a pressão sistólica, diastólica e de pulso e tem um impacto líquido mínimo no DC. Além disso, esse agente tem efeitos cronotrópicos mínimos, o que o torna atraente para uso em ambientes nos quais a estimulação da frequência cardíaca pode ser indesejável. O fluxo coronariano aumenta devido à pressão arterial diastólica elevada e à estimulação indireta dos cardiomiócitos, que liberam vasodilatadores locais. A infusão prolongada de norepinefrina pode ter um efeito tóxico direto nos miócitos cardíacos, induzindo a apoptose por meio da ativação da proteína quinase A e do aumento do influxo citosólico de Ca2+.

• Apresentação: ampolas de 4ml (4mg de nora base) 1ml = 1mg
• Diluição padrão[14]: 4 ampolas + 234ml de SG 5%
• Concentração padrão: 64 mcg/ml

DOSAGEM[15]:

▪ Choque cardiogênico: 0.05 a 0.4 mcg/kg/minuto

▪ Síndrome hepatorrenal tipo 1 ou lesão renal aguda (uso off-label, alternativa à terlipressina). Use em combinação com albumina. Infusão contínua. Inicial: 5 a 8 mcg/minuto; a dose pode ser aumentada a cada 4 horas com base nos desfechos clínicos (por exemplo, aumento da pressão arterial média de aproximadamente 10 mmHg em relação ao valor basal, melhora do débito urinário). Dose máxima: 10 mcg/minuto fora da UTI; 50 mcg/minuto na UTI.

▪ Choque pós PCR: 0.1 a 0.15 mcg/kg/minuto. Dose habitual: 0.05 a 1 mcg/kg/minuto. Dose máxima: 3.3 mcg/kg/minuto.

▪ Choque séptico: Inicial: 0.01 a 0.15 mcg/kg/minuto. Dose habitual: 0.025 a 1 mcg/kg/minuto. Dose máxima: 3.3 mcg/kg/minuto.

Observações:

* Não administre bicarbonato de sódio (ou qualquer solução alcalina) através de uma linha intravenosa contendo noradrenalina já pode ocorrer a inativação da noradrenalina.

* Extravasamento: interrompa a infusão imediatamente e desconecte (deixe a cânula/agulha no lugar); aspire suavemente a solução extravasada (não lave a linha); remova a agulha / cânula; eleve a extremidade. Usar:

> Fentolamina: Dilua 5 a 10 mg em 10 a 20 mL de SF 0.9% e administre no local do extravasamento o mais rápido possível; podendo administrar de novo se o paciente permanecer sintomático ou diluir 5 a 10 mg em 10 mL de SF 0.9% e administrar na área de extravasamento (dentro de 12 horas após o extravasamento).

> Nitroglicerina pomada 2%: Aplique numa área de 2,5 cm no local da isquemia; pode repetir a cada 8 horas, conforme necessário.

> Terbutalina: Grande extravasamento: infiltrar na área de extravasamento uma solução de 1 mg diluída em 10 mL de SF 0.9% (volume de administração variando de 3 a 10 mL) podendo repetir dose após 15 minutos. Pequeno extravasamento: ou 0,5 mg diluído em 1 mL SF 0.9% (volume varia de 0,5 a 1 mL) podendo repetir dose após 15 minutos.

CLASSIFICAÇÃO DAS DOSES:

▪ Até 0,1 mcg/kg/min = DOSE BAIXA

▪ 0,1 - 0,5 mcg/kg/min = DOSE INTERMEDIÁRIA

▪ > 0,5 mcg/kg/min = DOSE ALTA

 

4. ADRENALINA (OU EPINEFRINA): Potente efeito α1 (+++++) com moderado efeito β1 (++++) e β2 (++)

• Apresentação: ampolas de 1ml (1mg)
• Diluição padrão: 12 ampolas + 188ml de SG 5% (ou SF 0.9%)
• Concentração padrão: 60 mcg/ml

DOSAGEM[16]:

▪ Choque anafilático: Bolus EV lento (off label): considerar apenas em parada cardiorrespiratória iminente quando a epinefrina em infusão contínua não estiver imediatamente disponível. A administração em bolus EV pode estar associada a arritmias cardíacas e isquemia cardíaca. Inicial: 0,05 a 0,1 mg utilizando a solução 0,1 mg/mL (adicionalmente diluída em 10 mL de SF 0.9%) administrada em 1 a 10 minutos; pode repetir uma vez após 3 minutos se o paciente não responder à dose inicial. Se a resposta for inadequada, medidas adicionais devem ser instituídas (por exemplo, fluidos intravenosos e infusão contínua de epinefrina intravenosa). Se o paciente desenvolver parada cardiorrespiratória, use doses mais altas de bolus EV/intraósseo (isto é, 1 mg [usando a solução de 0,1 mg/mL] a cada 3 a 5 minutos) administradas rapidamente. Infusão contínua (off label) EV/BIC: Inicial: 0,1 a 0,2 mcg/kg/minuto (ou 8 a 16 mcg/minuto para paciente de 80 kg) administrado com reposição volêmica; a dose inicial depende da gravidade da anafilaxia; titular a cada 2 a 3 minutos em 0,05 mcg/kg/minuto (ou 4 mcg/minuto) até resposta; faixa de dosagem usual: 0,01 a 0,2 mcg/ kg /minuto (ou aproximadamente 1 a 16 mcg/minuto para um paciente de 80 kg).

▪ Asma aguda grave (off label): Em pacientes que não conseguem usar beta-agonistas inalatórios. Embora raro e sem dados formais de suporte, pode ser considerado em pacientes refratários à terapia padrão e com parada respiratória iminente. IM (via preferencial), SC: 0,3 a 0,5 mg na concentração de 1 mg/mL; se os sintomas graves persistirem após a dose inicial, pode repetir a cada 20 minutos até um total de 3 doses. Nota: A administração IM é preferida à SC devido à absorção mais rápida e concentrações máximas mais altas quando administrada na coxa.

▪ Bradicardia e BAV sintomático, não responsivo à atropina (off label): EV/BIC: Inicial: 2 a 10 mcg/minuto (ou 0,025 a 0,125 mcg/kg/minuto para paciente de 80 kg); faixa posológica usual: 8 a 40 mcg/minuto (ou 0,1 a 0,5 mcg/ kg /minuto para paciente de 80 kg); titule até o efeito desejado  

▪ Choque cardiogênico (off label): EV/BIC: Faixa posológica habitual: 0,01 a 0,5 mcg/kg/minuto; titular com base no desfecho clínico (por exemplo, PA, perfusão de órgão-alvo) ou 1 a 40 mcg/minuto; titular com base no desfecho clínico (por exemplo, PA, perfusão de órgão-alvo). Doses calculadas e arredondadas para um paciente de 80 kg com base na dosagem baseada no peso usando as fontes referenciadas.

▪ Choque pós-parada cardíaca (off-label): Nota: O objetivo ideal da terapia não está bem estabelecido, mas normalmente é titulado para pressão arterial média (PAM)> 65 mm Hg e preferencialmente 80 a 100 mm Hg para otimizar a perfusão cerebral e de órgãos-alvo. Infusão contínua: EV/BIC: Faixa posológica habitual: 0,01 a 1 mcg/kg/minuto; titular com base em desfechos clínicos (por exemplo, PAM, perfusão de órgão-alvo). Dose máxima para choque refratário: 2 mcg/kg/minuto ou 1 a 80 mcg/minuto; titular com base em desfechos clínicos (por exemplo, PAM, perfusão de órgão-alvo). Dose máxima para choque refratário: 160 mcg/minuto (doses calculadas e arredondadas para um paciente de 80 kg com base na dosagem baseada no peso usando as fontes referenciadas)

▪ Choque séptico e outros estados de choque vasoplégico (agente adjuvante): Nota: Considerado como uso adjuvante quando a PAM meta não é atingida com vasopressor inicial ou necessidade de terapia inotrópica. Em geral, manter a meta de PAM (por exemplo, ≥ 65 mmHg). Considere o uso se o paciente estiver em choque durante ou após a ressuscitação com fluidos. Infusão contínua: EV/BIC: Inicial: 0,01 a 0,2 mcg/kg/minuto; titular para meta de PAM ou perfusão de órgão-alvo. Faixa de dose habitual: 0,01 a 0,5 mcg/kg/minuto. Faixa de dose máxima para choque refratário: 0,5 a 2 mcg/kg/minuto, ou EV: Inicial: 1 a 15 mcg/minuto; titular para meta de PAM ou perfusão de órgão-alvo. Faixa de dose usual: 1 a 40 mcg/minuto. Faixa de dose máxima para choque refratário: 40 a 160 mcg/minuto (doses calculadas e arredondadas para um paciente de 80 kg com base na dosagem baseada no peso usando as fontes referenciadas.

▪ Suporte inotrópico (off-label): Nota: As ações inotrópicas predominam em doses mais baixas e as ações vasoconstritoras predominam em doses mais altas. Infusão contínua: EV/BIC: Faixa posológica habitual: 0,01 a 0,5 mcg/kg/minuto; titular com base no desfecho clínico (por exemplo, PA, perfusão de órgão-alvo) ou EV: Faixa posológica habitual: 1 a 40 mcg/minuto; titular com base no desfecho clínico (por exemplo, PA, perfusão de órgão-alvo). Doses calculadas e arredondadas para um paciente de 80 kg com base na dosagem baseada no peso usando as fontes referenciadas).

▪ Midríase (indução e manutenção) durante cirurgia intraocular (específico do produto): Nota: Deve utilizar apenas frascos sem conservantes e sem ácido tartárico. Nem todas as formulações de injeção de epinefrina são adequadas para uso intraocular. Consulte as informações de prescrição para detalhes da formulação. Intraocular: Antes do uso, deve-se diluir 1 mL de uma solução de uso único de 1 mg/mL para uma concentração de 1 a 10 mcg/mL ou se for usada para injeção intracameral, 2,5 a 10 mcg /mL. Solução irrigadora (utilizando 1 a 10 mcg /mL): Utilizar conforme necessidade durante o procedimento. Injeção intracameral (usando 2,5 a 10 mcg /mL): Volume de injeção: 0,1 mL.

▪ Parada cardíaca súbita devido a assistolia, atividade elétrica sem pulso (AESP), fibrilação ventricular (TV) ou taquicardia ventricular sem pulso (TVSP) (off-label): EV, Intraósseo: 1 mg (utilizando a solução 0,1 mg/mL) a cada 3 a 5 minutos até retorno da circulação espontânea. Endotraqueal (via alternativa): 2 a 2,5 mg a cada 3 a 5 minutos até estabelecimento do acesso EV/intraósseo ou retorno da circulação espontânea. Antes da administração, diluir em 5 a 10 mL de SF ou água estéril (usando a solução de 1 mg/mL) e usar hiperventilação ou ventilação manual após a administração. Observação: Pode causar leituras falso-negativas com detectores de CO2 exalado. Use outro método para confirmar a colocação do tubo se CO 2 não for detectado.

▪ Mesmas observações que para noradrenalina quanto a extravasamento.

CLASSIFICAÇÃO DAS DOSES[17]:

A adrenalina é uma catecolamina endógena com alta afinidade pelos receptores β1, β2 e α1 presentes no músculo liso cardíaco e vascular. Os efeitos β-adrenérgicos são mais pronunciados em doses baixas e os efeitos α1-adrenérgicos em doses mais altas.

▪ Até 0.2 mcg/kg/min = DOSES BAIXAS: Alguns consideram doses baixas <3 mcg/min)[18]. Maior efeito β1 e β2 destinado a estimular a contratilidade miocárdica[19]. Aumenta o débito cardíaco devido a efeitos inotrópicos e cronotrópicos mediados pelo receptor β1. A vasoconstrição mediada pelo receptor α é frequentemente compensada pela vasodilatação mediada pelo receptor β2. Aproveita-se este efeito inotrópico para uso concomitante com noradrenalina. O resultado bruto é um aumento do débito cardíaco com diminuição da RVS e efeito variável na PAM.

▪ > 0.2 mcg/kg/min = DOSES ELEVADAS: Predomina a vasoconstrição mediada pelo receptor α que resulta em aumento da RVS além do aumento do DC. A pressão venosa pulmonar é aumentada através de vasoconstrição direta e aumento do fluxo sanguíneo pulmonar. O Surviving Sepsis Campaign recomenda adicionar epinefrina à norepinefrina (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência), em doses vasoconstritoras visando atingir a PAM e reduzir as necessidades de norepinefrina. Nesse sentido a epinefrina tem sido sugerida como vasopressor de segunda ou terceira linha para pacientes com choque séptico. Entretanto, no momento em que a epinefrina for associada, a norepinefrina já está em concentrações elevadas, pelo que os receptores α1 podem já estar saturados e regulados negativamente. Assim, o uso da epinefrina, que tem como alvo os mesmos receptores, pode ser de utilidade limitada e a vasopressina poderia ser mais adequada neste cenário. A epinefrina pode ser útil em pacientes com choque séptico refratário com disfunção miocárdica[20]. A administração de epinefrina em estágios avançados foi associada à baixa taxa de resposta, o que poderia ser explicado pelo fato de que a resistência às catecolaminas em pacientes com sepse muda ao longo do tempo. Essa alteração seria causada pela sobrecarga de cálcio intracelular e comprometimento da sinalização intracelular via receptores beta adrenérgicos em cardiomiócitos. Se a epinefrina for administrada nos estágios mais avançados do choque séptico, o aumento da resistência às catecolaminas pode atingir um nível que impede qualquer resposta à epinefrina. Um estudo observacional retrospectivo de centro único usando dados de pacientes adultos (≥ 18 anos) internados numa unidade de emergência e terapia intensiva médica (UTI), mostrou que a administração precoce de epinefrina após admissão na UTI (ou seja, dentro de 24 horas) está associada a melhor estado hemodinâmico em pacientes com choque séptico refratário[21].

O fluxo sanguíneo coronário é aumentado através da estimulação dos miócitos para liberar vasodilatadores locais, que contrabalançam a vasoconstrição coronária direta mediada por α1. As pressões pulmonares arteriais e venosas são aumentadas através da vasoconstrição pulmonar direta e aumentadas. Doses altas e prolongadas podem causar toxicidade cardíaca direta através de danos às paredes arteriais, o que causa necrose de bandas de contração miocárdica em regiões focais, e através da estimulação direta do apoptose dos miócitos.

 

TABELA 1. Drogas inotrópicas e vasopressoras, indicação clínica para uso terapêutico, faixa de dose padrão, ligação ao receptor (catecolaminas) e principais efeitos clínicos
Medicamento	Indicação Clínica	Faixa de dosagem	Ligação ao Receptor				Principais efeitos colaterais
			α1	β1	β2	DA
Catecolaminas
Dopamina	Choque (cardiogênico, vasodilatador). IC. Bradicardia sintomática que não responde à atropina ou marcapasso	2,0 a 20 mcg/kg/min (máx. 50 mcg/kg/min)	+++	++++	++	+++++	Hipertensão grave (especialmente em pacientes em uso de betabloqueadores não seletivos) Arritmias ventriculares Isquemia cardíaca Isquemia/gangrena tecidual (doses altas ou devido a extravasamento de tecido)
Dobutamina	DC baixo (IC descompensada, choque cardiogênico, disfunção miocárdica causada por sepse). Bradicardia sintomática que não responde à atropina ou marcapasso	2,0 a 20 mcg/kg/min (máx. 40 mcg/kg/min)	+	+++++	+++	N/A	Taquicardia Aumento da taxa de resposta ventricular em pacientes com fibrilação atrial Arritmias ventriculares Isquemia cardíaca Hipertensão (especialmente pacientes com betabloqueadores não seletivos) Hipotensão
Noradrenalina	Choque (vasoplégico, cardiogênico)	0,01 a 3 mcg/kg/min	+++++	+++	++	N/A	Arritmias Bradicardia Isquemia periférica (digital) Hipertensão (especialmente pacientes com betabloqueadores não seletivos)
Adrenalina	Choque (cardiogênico, vasodilatador). Parada cardíaca. Broncoespasmo/anafilaxia Bradicardia sintomática ou bloqueio cardíaco que não responde à atropina ou marcapasso	Infusão: 0,01 a 0,10 mcg/kg/min  Bolus: 1 mg IV a cada 3 a 5 min (máx. 0,2 mg/kg) IM: (1:1000): 0,1 a 0,5 mg (máx. 1 mg)	+++++	++++	+++	N/A	Arritmias ventriculares Hipertensão grave resultando em hemorragia cerebrovascular Isquemia cardíaca Morte súbita cardíaca
Isoproterenol	Bradiarritmias (especialmente torsades de pointes) Síndrome de Brugada	2 a 10 mcg/min	0	+++++	+++++	N/A	Arritmias ventriculares Isquemia cardíaca Hipertensão Hipotensão
Fenilefrina	Hipotensão (mediada vagamente, causada por medicação) Aumentar a PAM com EA e hipotensão. Diminuir o gradiente da VSVE na CMH	Bolus: 0,1 a 0,5 mg IV a cada 10 a 15 min Infusão: 0,4 a 9,1 μg · kg −1 · min −1	+++++	0	0	N/D	Bradicardia reflexa Hipertensão (especialmente com β-bloqueadores não seletivos) Vasoconstrição periférica e grave visceral Necrose tecidual com extravasamento
PDI
Milrinona	Baixo DC (IC descompensada, após cardiotomia)	Bolus: bolus de 50 mcg/kg durante 10 a 30 min. Infusão: 0,375 a 0,75 mcg/kg/min (ajuste de dose necessária em caso de insuficiência renal)	N/A				Arritmias ventriculares. Hipotensão. Isquemia cardíaca. Torsades de pointes
Amrinona	Baixo DC (IC refratária)	Bolus: 0,75 mg/kg durante 2 a 3 min Infusão: 5 a 10 mcg/kg/min	N/A				Arritmias, condução AV aumentada (taxa de resposta ventricular aumentada na fibrilação atrial) Hipotensão Trombocitopenia Hepatotoxicidade
Vasopressina	Choque (vasoplégico, cardiogênico). Parada cardíaca	Infusão: 0,01 a 0,1 U/min (dose fixa comum 0,04 U/min) Bolus: bolus IV de 40 U	Receptores V1 (músculo liso vascular) Receptores V2 (sistema de ductos coletores renais)				Arritmias Hipertensão Diminuição do DC (em doses >0,4 U/min) Isquemia cardíaca Vasoconstrição periférica grave causando isquemia (especialmente cutânea) Vasoconstrição esplâncnica
Levossimendan	IC descompensada	Dose de ataque: 12 a 24 mcg/kg durante 10 min Infusão: 0,05 a 0,2 mcg/kg/min	N/A				Taquicardia, condução AV aumentada. Hipotensão

α1: receptor α-1;  β1: receptor β-1;  β2: receptor β-2; DA, receptores de dopamina; 0, efeito zero para o receptor; + até +++++, afinidade mínima a máxima pelo receptor; N/A, não aplicável; IV, intravenoso; IM, intramuscular; máx, máximo; EA, estenose aórtica; VSVE, via de saída do VE; CMH, cardiomiopatia hipertrófica; AV, atrioventricular; DC, débito cardíaco; PDI, inibidores da fosfodiesterase.

 

IV. “UP-REGULATION” DAS CATECOLAMINAS E POTENCIAIS EFEITOS ADVERSOS

O estresse da doença crítica resulta em sinalização massiva do Sistema Nervoso Simpático (SNS) levando a uma “sobrecarga simpática ou hiperatividade simpática”. A parada cardíaca e o choque séptico estimulam grandes elevações de epinefrina circulante (até 300 vezes o valor basal) e de noradrenalina (14 vezes o valor basal) por mecanismo de regulação positiva (up regulation). O óxido nítrico (NO), um mediador reconhecido nos estados de choque vasoplégico, atua como um mensageiro intercelular essencial nos sistemas nervosos central e periférico. Um estudo, comprovou que o NO exerce ação de regulação positiva de enzimas biossintéticas de catecolaminas. Os geradores de NO nitroprussiato de sódio e S-nitroso- N -acetil- D, L-penicilamina, de maneira dose-dependente e através do sistema guanilato ciclase solúvel/proteína quinase dependente de GMP cíclico (cGMP), regularam positivamente os níveis de transcrição de tirosina hidroxilase, dopamina β-hidroxilase e feniletanolamina N-metiltransferase, acompanhada por aumentos a longo prazo nas suas atividades enzimáticas e nos níveis intracelulares de catecolaminas[22].

Antigamente considerava-se apenas a medula adrenal e o sistema nervoso simpático como os únicos responsáveis ​​pela produção, armazenamento e liberação de catecolaminas. Há na verdade uma comunicação entre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e o sistema nervoso autônomo (sistema nervoso simpático adrenérgico, sistema nervoso parassimpático mediado pelo vago e sistema nervoso entérico). Entretanto, evidências já conseguiram demonstrar que os linfócitos e fagócitos (sistema imunológico) não só são capazes de sintetizar e liberar neuropeptídeos, mas também neurotransmissores e hormônios, como catecolaminas e acetilcolina, expressando funções adrenérgicas e colinérgicas. Assim, fala-se hoje de uma rede moduladora neuroendócrino-imune, que permite que o sistema nervoso, endócrino e imunológico regule e ajuste suas respostas funcionais de forma positiva ou negativa e, assim, permitem que o corpo se adapte rapidamente a diversas mudanças nos ambientes internos e externos. Portanto, as catecolaminas são parte integrante e potentes moduladores dessas redes interativas neuroendócrino-imunes/inflamatórias. Através da comunicação direta através de fibras nervosas simpáticas que inervam órgãos linfóides, as catecolaminas podem modular a proliferação, diferenciação de linfócitos de camundongos, e produção de citocinas de células T hellper (Th) de roedores e células mononucleares do sangue periférico humano. Essas interações são facilitadas por receptores adrenérgicos expressos em linfócitos murinos, células assassinas naturais de ratos ou T killer (Tk), macrófagos e neutrófilos de roedores e células mononucleares humanas. Os linfócitos foram descritos não apenas como contendo níveis intracelulares de catecolaminas, mas essas catecolaminas foram secretadas, regulando negativamente a proliferação, diferenciação e apoptose de linfócitos através de uma alça autócrina em camundongos e humanos. Experimentos identificaram dopamina e norepinefrina em células mononucleares humanas. Em consonância com estas descobertas, estudos adicionais confirmaram a presença de catecolaminas em várias outras células, incluindo mastócitos derivados da medula óssea murina, macrófagos e neutrófilos de roedores, e numa linha celular de macrófagos humanos. Ao que parece, a população de células produtoras de epinefrina são os linfócitos. As catecolaminas derivadas de linfócitos ou fagócitos que inicialmente aumentam em quantidades significativas (upregulation) são secretadas, afetando às próprias células de forma autócrina/parácrina traves de um mecanismo de feedback negativo (downregulation). As células imunológicas parecem regular sua atividade e a função das células circundantes por meio de catecolaminas endógenas por dois mecanismos diferentes: (a) as catecolaminas liberadas atuam de forma autócrina/parácrina e (b) as catecolaminas produzidas pela medula adrenal ativam e modulam diretamente as funções intracelulares. de células imunológicas/inflamatórias produzindo citocinas pró e anti-inflamatórias. Após o término de suas ações e ocorrida a recaptação celular, as catecolaminas são inativadas por oxidação intracelular (citosólica e mitocondrial). Durante a inativação, as catecolaminas são degradadas em vários produtos, incluindo grandes quantidades de espécies reativas de oxigênio e outros metabólitos oxidativos citotóxicos, que são conhecidos por induzirem apoptose celular em linfócitos de camundongos, e monócitos circulantes humanos e linhas celulares. Isso explicaria a ocorrência de linfopenia e monocitopenia. As catecolaminas intracelulares recém-sintetizadas podem não ser liberadas imediatamente, mas armazenadas dentro das células, o que pode colocar as células em risco de apoptose induzida por estresse oxidativo e independente do receptor. No choque hemorrágico, o aumento robusto de epinefrina e norepinefrina circulantes num modelo animal experimental foram acompanhados por um número elevado de células assassinas naturais circulantes (Tk) e níveis de linfócitos CD8 + significativamente reduzidos. Além disso, foi observada uma taxa aumentada de apoptose de esplenócitos 24 horas após a indução da hemorragia. Todos esses efeitos poderiam ser abolidos pela administração de bloqueio adrenérgico não seletivo ou β1 seletivo, sem afetar as concentrações séricas de citocinas de TNFα ou IL-10. Num modelo experimental de sepse, a infusão de epinefrina foi associada a alterações profundas das funções imunológicas celulares análogas às observadas no choque hemorrágico: todos os subgrupos de linfócitos diminuíram, enquanto a taxa de apoptose dos esplenócitos e o número de células Tk circulantes aumentaram. Além disso, a proliferação de esplenócitos e a liberação de citocinas foram inibidas, enquanto a taxa de apoptose de linfócitos esplênicos foi aumentada. Paralelamente, a infusão de dopamina diminuiu a taxa de sobrevivência de camundongos sépticos. Assim, parece haver um padrão universal para os efeitos das catecolaminas durante a sepse, que pode ser modulado pelos adrenoceptores celulares: os esplenócitos são levados à apoptose, a contagem de linfócitos diminui (talvez devido à apoptose), enquanto o número de células Tk aumenta. A dopamina também é um agonista dos receptores α e β-adrenérgicos, mas exerce os seus efeitos principalmente através de receptores dopaminérgicos específicos que podem ser encontrados num grande número de células, incluindo linfócitos. Em concentrações fisiológicas, a dopamina inibe a proliferação e a citotoxicidade dos linfócitos humanos CD4 + e CD8 + in vivo e in vitro através dos receptores de dopamina, paralelamente aos efeitos adversos da epinefrina e da norepinefrina. O intestino também tem sido identificado como uma fonte alternativa de catecolaminas durante a sepse em roedores, liberando norepinefrina na veia porta e alterando assim o estado funcional dos hepatócitos e das células de Kupffer, contribuindo inesperadamente para a disfunção hepatocelular durante a sepse. Este mecanismo também parece ser mediado por receptores α2 – adrenérgicos. Surpreendentemente, foi demonstrado que a ativação maciça do sistema nervoso simpático induzida por trauma, com subsequente libertação robusta de norepinefrina, leva ao aumento do crescimento in vivo de bactérias no sistema gastrointestinal num modelo animal experimental, o que muito provavelmente contribui para a elevada incidência de inflamação bacteriana sistêmica e sepse após hemorragia traumática. Mais importante ainda (ou chocante), descobriu-se que as catecolaminas podem diretamente estimular o crescimento bacteriano. Foi relatado que as catecolaminas aumentaram o crescimento de várias bactérias gram-negativas e a produção de fator de crescimento bacteriano em culturas de E. coli. Ao que parece, a “tempestade de citocinas/quimiocinas” pró e anti-inflamatória que ocorre em pacientes sépticos parece ser modulada, pelo menos em parte, pela epinefrina. As ações imunossupressoras das catecolaminas parecem ser co-reguladas pelo receptor β-adrenérgico em humanos. Assim, as catecolaminas contribuem claramente para a grave desregulação imunológica que ocorre durante o choque séptico. Embora as catecolaminas sejam medicamentos clássicos para vários contextos em pacientes que sofrem de trauma grave, choque hemorrágico, sepse ou choque séptico, sua administração precisa ser avaliada cuidadosamente de forma individual para maximizar o benefício e minimizar os efeitos adversos da administração de catecolaminas[23].

 

V. EFEITOS NOCIVOS DAS CATECOLAMINAS[24]

• Alterar a função imunológica
• Ação imunossupressora sobre a resposta imunológica (ação através de receptores β-adrenérgicos)
• Redução de linfócitos e fagócitos por apoptose (monócitos e macrófagos).
• Ação trombogênica
• Ativação de plaquetas e fatores de coagulação (ação β2)
• Prejudicar a eficiência metabólica
• Aumenta o consumo de energia em repouso. Promove proteólise e lipólise e hiperglicemia
• Isquemia periférica devido a vasoespasmo em altas doses
• Efeitos cardíacos
• Aumento da contratilidade, frequência cardíaca e demanda de energia miocárdica de forma aguda.
• Lesão miocárdica e cardiomiopatia por estimulação simpática excessiva. Na sepse, o aumento da contratilidade cardíaca e da frequência cardíaca pode inicialmente atender ao aumento da demanda metabólica sistêmica; no entanto, até 60% dos pacientes desenvolvem subsequentemente fração de ejeção reduzida com balonamento apical (takotsubo) e atordoamento miocárdico (isso pode ser mediado por catecolaminas)
• Disritmias (especialmente dopamina)
• Estimula o crescimento bacteriano
• Adrenalina e outros agonistas β2 podem causar acidose (não necessariamente prejudicial, mas torna a depuração de lactato não confiável como alvo de tratamento)
• Na lesão cerebral aguda, desregulação autonômica é comum e a ativação simpática pode mediar disfunção de múltiplos órgãos.

Portanto, níveis elevados de catecolaminas circulantes têm sido associados a aumento da mortalidade e podem ser potencialmente usados como um fator adicional na previsão da mortalidade. Essas catecolaminas circulantes mais altas podem prever a mortalidade em pacientes gravemente enfermos, mas se a regulação positiva das catecolaminas representa uma fisiopatologia tratável ou uma compensação necessária inevitável atrelada à gravidade da doença e desfechos mais desfavoráveis, ​​permanece em debate.

 

VI. BETABLOQUEADORES[25] [26]

Os betabloqueadores adrenérgicos constituem uma classe terapêutica que apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores β-adrenérgicos, porém com perfis farmacológicos diferentes. As diferenças relacionam-se à seletividade dos receptores beta-adrenérgicos, à lipossolubilidade e às ações vasodilatadoras de alguns medicamentos da classe. As diferenças mais importantes relacionam- se ao grau de seletividade para os receptores β1-adrenérgicos e à presença de propriedades associadas. Com base nessas características, os β-bloqueadores têm sido subdivididos em três classes:

I) Não seletivos (agentes de primeira geração), bloqueiam tantos os receptores adrenérgicos β1, encontrados principalmente no miocárdio, quanto os β2, encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos. Em consequência, apresentam efeitos periféricos mais acentuados como aumento da resistência arterial periférica e broncoconstrição. Os exemplos mais utilizados desta categoria são propranolol, nadolol e timolol. Um betabloqueador não seletivo, pindolol, se destaca por apresentar atividade simpatomimética intrínseca, agindo como um agonista adrenérgico parcial e, portanto, apresentando menos bradicardia e broncoconstrição que os demais betabloqueadores desta categoria.

II) Cardioseletivos (agentes de segunda geração), como metoprolol, atenolol, bisoprolol e esmolol, bloqueiam apenas os receptores β1 adrenérgicos, presentes em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio periférico indesejáveis. No entanto, em doses muito altas podem também ter ação nos receptores β2.

III) Com ação vasodilatadora (agentes de terceira geração), manifesta-se por antagonismo ao receptor α-1 periférico, como o carvedilol e o labetalol, e por produção de óxido nítrico, como o nebivolol. Ademais, carvedilol possui propriedades especiais, como ação antiproliferativa (de células musculares lisas vasculares) e antioxidante (contra radicais livres).

A solubilidade em lipídios e água de cada betabloqueador determina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais. A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencefálica e assim leva aos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letargia, pesadelos, confusões e depressão. O propranolol é muito lipossolúvel, enquanto o metoprolol tem lipossolubilidade apenas moderada. Os hidrossolúveis, como o atenolol, têm menor penetração tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos colaterais no SNC.

 

VII. EFEITOS β CARDÍACOS

As vias β-adrenérgicas regulam extensivamente a função cardíaca e, especificamente, a hemodinâmica devido à extensa expressão cardíaca. O miocárdio especializado é responsável pela condução do impulso elétrico, ele gera esse impulso sem a necessidade de uma excitação neuronal. É composto pelo nodo sinoatrial (NSA), nodo atrioventricular (NAV), feixe de His e fibras de Purkinje. Possui quatro características: batmotropismo (excitabilidade, capacidade de se excitar), automatismo (capacidade de se auto excitar), cronotropismo (capacidade de gerar frequência cardíaca) e dromotropismo (capacidade de conduzir o estímulo). Já o miocárdio contrátil é responsável pela ação mecânica ou contrátil do órgão (função de bomba) realizando a sístole e a diástole. Sua ação depende da parte elétrica, ou seja, do miocárdio especializado. Possui três características: inotropismo (propriedade de contração), lusitropismo (propriedade de relaxamento) e dromotropismo (capacidade de conduzir o estímulo já que funciona como um sincício). β1 compreende 80% dos receptores β cardíacos e medeia inotropismo, cronotropismo, lusitropismo e dromotropismo. No entanto, em altas concentrações de catecolaminas, o lusitropismo é superado pelo cronotropismo e pelo inotropismo. β2 produz efeitos cardíacos semelhantes a β1, mas a ativação sustentada de β2 leva a uma neutralização dos efeitos β1. Além disso, a resposta cardíaca mediada pela epinefrina parece independente do β2 e está mediada principalmente pelo β1 e depende da ativação do β1. Esta evidência experimental apregoa que a ativação de β1 aparece como pró-apoptótica para miócitos cardíacos, enquanto β2 pode conferir proteção. Embora, curiosamente, dados pré-clínicos recentes em camundongos tenham demonstrado a prevenção da disfunção mitocondrial cardíaca por meio da ablação da sinalização β2 após queimaduras. A expressão cardíaca β1 predomina sobre a β2 (4:1), mas estados como IC podem inclinar a balança quase uniformemente através da regulação negativa de β1 por estimulação adrenérgica sustentada (downregulation). O aumento da expressão de β2 pode fornecer benefícios através do aumento da contratilidade e angiogênese. As pesquisas divergem na identificação de papéis cardioprotetores versus deletérios da maior proporção de expressão de β2, pois alguns relatórios indicam melhorias na contratilidade, angiogênese e remodelação cardíaca. Em contraste, outros implicam que podem promover β2 como arritmogênico. No entanto, cepas de camundongos transgênicos comumente usadas que super expressam os receptores β2 podem representar ambientes não fisiológicos, uma vez que a IC não regula positivamente os receptores β2. Esta fisiologia aumentada do receptor pode aumentar a taxa de arritmogenicidade atribuída aos receptores β2 nestes estudos com animais. Ao contrário de β1 e β2, β3 induz inotropismo negativo e reduz a resposta às catecolaminas, e a expressão é regulada positivamente em doenças críticas (upregulation). O aumento da expressão de β3 pode predispor o coração para consequências como depressão miocárdica séptica. Curiosamente, Myagmar et al. descreveram recentemente a ausência de β2 e β3 em miócitos cardíacos, enquanto β1 estava presente em todos os miócitos. β2 e β3 estão principalmente em outros tipos de células (por exemplo, células endoteliais), ressaltando a dependência de β1 no músculo cardíaco, o que levanta preocupações adicionais sobre a adequação da super expressão artificial de β2 em miócitos cardíacos.

Foram relatadas evidências clínicas que apoiam efeitos nocivos prejudiciais mediados por receptores β. β1 impulsiona taquicardia em doenças críticas aumentando o risco de eventos cardíacos em pessoas com doença cardíaca pré-existente. Além disso, a síndrome do balonamento apical do ventrículo esquerdo (VE) (ou seja, síndrome de Takotsubo) tem ligação com a estimulação adrenérgica endógena e especificamente com o β-agonismo. Na sepse, apesar das catecolaminas elevadas, a regulação negativa geral dos receptores β contribui para a disfunção miocárdica séptica. Cumulativamente, esses efeitos cardíacos apoiam a justificativa do estudo por trás do BB seletivo para receptor β1 (por exemplo, esmolol) em doenças críticas, uma vez que β2 e β3 são potencialmente protetores.

 

VIII. EFEITOS DO β-BLOQUEIO CARDÍACO NO CHOQUE SÉPTICO. PAPEL DO ESMOLOL.

O antagonismo dos receptores β cardíacos produz efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, diminui a velocidade de condução através dos nódulos sinoatrial (SA) e atrioventricular (A-V). A queda da frequência cardíaca (FC) pelo cronotropismo negativo e da redução da contratilidade miocárdica pelo inotropismo negativo, podem diminuir o débito cardíaco (DC) e a pressão arterial (PA). Estudos experimentais demonstraram comprometimento da função ventricular direita e piora da perfusão quando o BB foi utilizado no início do choque séptico. Normalmente, esses efeitos limitam seu uso no manejo das doenças críticas. No entanto, as avaliações experimentais são frequentemente limitadas por tempos de observação curtos (várias horas) em comparação com um acompanhamento mais prolongado em estudos clínicos que avaliariam o uso criterioso de BB após a fase de ressuscitação e estabilização hemodinâmica. Estudos pré-clínicos sugeriram efeitos positivos, pois o betabloqueio seletivo do receptor β1 pode reduzir o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 6 (IL-6) no soro e na inflamação miocárdica sistêmica e cardíaca. No entanto, em contraste, o antagonismo do receptor β2 aumenta o TNF-α e a IL-6 podendo agravar a inflamação e exacerbar as alterações fisiológicas observadas na sepse, apoiando ainda mais os benefícios do betabloqueio seletivo β1.

Os benefícios hemodinâmicos do BB podem melhorar a função cardíaca em doenças críticas, já que ao diminuir a FC aumentam o tempo de diástole ventricular, isto é, aumentam o tempo de enchimento do ventrículo esquerdo, melhorando o volume sistólico (VS) e com isso o débito cardíaco (DC) e a pressão arterial (PA). Assim, à medida que a frequência cardíaca (FC) diminui, e há aumento do volume sistólico, haverá um melhor acoplamento ventrículo-arterial (VA). O acoplamento VA (VAC) é um parâmetro composto, definido como a relação entre a elastância arterial (Ea) e a elastância sistólica final do ventrículo esquerdo (Ees). Assim: VAC=Ea/Ees, onde VAC = 0.5 – 0.6 representa o máximo de eficiência energética (trabalho sistólico normal com o menor trabalho possível); VAC = 1 representa o máximo trabalho sistólico e VAC > 1 representa desacoplamento VA. É uma propriedade fundamental do sistema cardiovascular, integrando e avaliando a interação de todos os parâmetros individuais do ventrículo (bomba) e da árvore arterial (pós-carga). Ea é uma alternativa para o cálculo da pós-carga cujo conceito é baseado na relação linear entre os volumes ejetados (volumes sistólicos) e as respectivas pressões geradas no sistema arterial (pressões sistólicas). É calculada dividindo-se a pressão arterial sistólica pelo volume sistólico: Ea = PS/VS (mmHg/ml). Como o tônus ​​arterial é um dos principais determinantes do acoplamento VA, a redução da FC pode melhorar o acoplamento VA, aumentando o volume sistólico e diminuindo a elastância arterial estática (Ea). Como a Ea é determinada linearmente pelo volume sistólico (VS), qualquer melhora no tempo diastólico e no enchimento pode diretamente influenciar na Ea. Vários estudos demonstraram que a rigidez arterial aumentada (como por exemplo, na insuficiência cardíaca congestiva) está associada com disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (VE). Esses dados são importantes, uma vez que uma maior rigidez arterial é responsável por um acoplamento VA anormal, maior pós-carga cardíaca, estresse da parede do VE aumentado, e fluxo coronário reduzido. Todos esses fatores levam à deterioração da função do VE[27]. Pacientes com choque séptico apresentam desacoplamento VA associado à função deficiente do VE. Apesar de atingir as metas hemodinâmicas recomendadas, o desacoplamento ventrículo-arterial (VA) pode persistir em pacientes com choque séptico. Esta dissociação é ainda mais exacerbada tanto por um aumento na pós-carga através da administração de agentes vasoconstritores quanto pela taquicardia. O desacoplamento está associado à ineficiência cardiovascular e à energia miocárdica desfavorável que pode deteriorar-se progressivamente durante o curso da doença. A taquicardia também aumenta o consumo de oxigênio pelo miocárdio e, ao encurtar o tempo de relaxamento diastólico, pode prejudicar perfusão coronariana. Esses efeitos podem contribuir ainda mais para disfunção miocárdica e um desfecho desfavorável. Morelli et al. demonstraram que o esmolol, um BB seletivo β1 de ação ultracurta, reduziu a elastância arterial, reduziu a FC sem alterar o DC e a fração de ejeção do VE, aumentou o volume sistólico no choque séptico, sugerindo melhor acoplamento VA[28].

A Fig. 4 descreve os efeitos hemodinâmicos do BB em diferentes cenários. Em pacientes normais, observa-se queda do DC associado à queda da FC. No cenário de pacientes sépticos com taquicardia, o aumento da FC provoca VS reduzido pelo encurtamento da fase diastólica, o que reduz o DC e prejudica a perfusão tecidual. Ao associar esmolol, o VS aumenta e, portanto o DC melhora juntamente com o VS e a perfusão tecidual. A melhora do DC é atribuída às reduções da FC, melhorando o enchimento diastólico final do ventrículo esquerdo e, assim, aumentando a pré-carga e o VS. Em alguns estudos, houve uma redução do DC (pela diminuição da FC) mas não foram observadas diferenças na oxigenação e na perfusão tecidual. Experimentalmente, o esmolol protege a função miocárdica na sepse, provavelmente através da mitigação das vias apoptóticas no miocárdio que estão associadas à estimulação β1 elevada. Na verdade, o esmolol adicionado às soluções cardioplégicas para cirurgia cardíaca reduziu as troponinas pós-operatórias, sugerindo preservação do tecido cardíaco. Na IC aguda descompensada, a continuação do BB de forma crônica parece prevenir a morte. Embora possa parecer lógico interromper os inotrópicos negativos em pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca, a descontinuação do BB não afetou significativamente a hemodinâmica nesses pacientes. Uma meta-análise dos efeitos do BB em ensaios de choque séptico apoia efeitos hemodinâmicos neutros após a reanimação inicial, apesar da necessidade de suporte vasopressor após a reanimação inicial. Tomados em conjunto, a extrapolação de dados pré-clínicos e clínicos apoiam efeitos cardíacos e hemodinâmicos benéficos, ou pelo menos seguros, do BB cardíaco no manejo de doenças críticas.

 

Figura 4. Efeitos hemodinâmicos na sepse do β-bloqueio. No painel A, são apresentados o débito cardíaco (CO), o volume sistólico (SV) e a frequência cardíaca (HR) de um indivíduo normal e saudável. No painel B, devido ao cronotropismo negativo associado ao BB, que causa redução da HR, o CO global é reduzido apesar do SV normal. No painel C, a sepse resulta em taquicardia, devido à ativação simpática excessiva. Este aumento da HR não permite o enchimento ventricular adequado causando diminuição do CO secundário à diminuição do SV. No painel D, dado que o retorno venoso (isto é, pré-carga) melhora pela redução da HR induzida pelo BB permitindo mais tempo de enchimento ventricular esquerdo. O efeito positivo no CO provocado pelo aumento do SV supera o efeito negativo que a redução da FC poderia gerar no próprio CO. www.frontiersin.org

 

IX. EFEITOS β PULMONARES

A vasculatura pulmonar apresenta concentrações modestas de receptores β. Dentro dos pulmões, os receptores β2 são os mais importantes, pois superam o β1 na proporção de 3:1 na maioria dos tecidos pulmonares. O receptor β está presente no músculo liso vascular pulmonar. Os receptores β2 presentes no epitélio contribuem para a depuração do líquido alveolar, enquanto os do músculo liso brônquico promovem a broncodilatação. Os receptores β1 presentes na parede alveolar e nas glândulas submucosas contribuem para a depuração do fluido alveolar, embora não na mesma magnitude dos β2.

A hiperestimulação adrenérgica tem vários efeitos pulmonares que preocupam nas doenças críticas, incluindo edema pulmonar e pressões pulmonares elevadas com disfunção cardíaca direita, principalmente através da vasoconstrição mediada por receptores α. A vasoconstrição mediada por receptores α aumenta o volume sanguíneo deslocado para a circulação pulmonar, aumentando a congestão e o estresse na parede capilar. O aumento da pressão e a retenção de líquidos transferem rapidamente o líquido para o interstício pulmonar e para os alvéolos, especialmente quando a inflamação rompe a barreira capilar. Embora menos influente que a estimulação α, a estimulação β1 pode aumentar o débito ventricular direito, aumentando ainda mais o volume sanguíneo pulmonar e as pressões capilares pulmonares. No entanto, o β2-agonismo é frequentemente associado a melhorias nos mecanismos que podem mitigar a prevenção do edema por meio da depuração do líquido alveolar. O β2-agonismo pode produzir outros efeitos pulmonares protetores, como reduções nas citocinas inflamatórias sistêmicas e pulmonares e prevenir a permeabilidade capilar. Os ensaios clínicos não conseguiram traduzir as evidências pré-clínicas em resultados positivos, uma vez que o agonismo β2 aumentou a mortalidade da síndrome do desconforto respiratório agudo. A falta de benefício pode ocorrer secundariamente a receptores β2 disfuncionais durante estados inflamatórios prolongados. Notavelmente, a vasodilatação mediada por β2 pode afetar prejudicialmente o desvio de sangue na ressuscitação cardiopulmonar, levando à distribuição de sangue dos alvéolos não ventilados. O modo de doença crítica provavelmente influencia o grau de fisiopatologia pulmonar com a estimulação dos receptores β, com evidências insuficientes para malignidade. Atualmente, não existem evidências suficientes para apoiar o papel da estimulação β2 como útil ou prejudicial na doença crítica e possível dano na disfunção pulmonar de longo prazo como a síndrome do desconforto respiratório agudo.

 

X. EFEITOS DO β-BLOQUEIO PULMONAR

BB fornece uma estratégia potencial para melhorar a resposta adrenérgica pulmonar. A prescrição de um BB normalmente requer cautela nas patologias pulmonares, principalmente doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma, pois o BB pode reverter os benefícios da broncodilatação mediada pelo receptor β2, embora a cardiosseletividade dos agentes bloqueadores β1 elimine essa preocupação. No entanto, um grande ensaio clínico recente determinou que o uso de metoprolol em pacientes com DPOC sem indicações cardíacas para BB resultou em aumento de exacerbações. No entanto, em pacientes gravemente enfermos com insuficiência respiratória aguda e DPOC, o BB cardiosseletivo não afetou o tempo de internação na UTI. Além disso, a continuação do BB cardiosseletivo para pacientes com indicações cardíacas subjacentes hospitalizados por exacerbações da DPOC parece seguro. Na asma, vários estudos clínicos e de bancos de dados sugeriram que o uso de BB não piora a hiperresponsividade das vias aéreas ou as exacerbações da asma. Uma meta-análise de rede de 24 ensaios clínicos concluiu que o BB não seletivo (especificamente medicações orais de timolol e propranolol) estava associado a uma maior incidência de ataques de asma do que o BB cardiosseletivo. Além disso, a terapia cardiosseletiva prévia com BB tem sido associada a menor mortalidade em pacientes de UTI com insuficiência respiratória aguda, e a retirada de BB pode piorar a mortalidade. Numa avaliação retrospectiva do início do BB após cerca de 7 dias de admissão na UTI, não ocorreram alterações na função pulmonar. Dadas as evidências atuais, indicações cardíacas convincentes (por exemplo, fibrilação atrial, doença cardíaca isquêmica) devem orientar o uso de BB em pacientes gravemente enfermos, e a DPOC e a asma não devem restringir o uso de BB.

Algumas evidências pré-clínicas sugerem possíveis mecanismos protetores do BB pertinentes a doenças críticas. Maccari et al. relataram vários βB seletivos e não seletivos que preveniram a regulação negativa de β2 induzida por catecolaminas in vitro. Outros estudos pré-clínicos demonstram efeitos protetores pulmonares dos BB na lesão pulmonar aguda induzida por sepse. O BB de ação ultrarrápida, landiolol, suprimiu a lesão pulmonar e reduziu a proteína associada à lesão pulmonar [high-mobility group box 1, (HMGB-1)], em um modelo de sepse por lipopolissacarídeo induzida em ratos. O mecanismo de benefício pulmonar do BB nestes ambientes permanece uma conjectura, embora quando aplicado em ambientes clínicos, os efeitos não pareçam prejudiciais à fisiologia pulmonar.

 

XI. USO DE Β-BLOQUEADORES EM DIFERENTES CENÁRIOS DE PACIENTES CRÍTICOS

 

1. SEPSE/CHOQUE SÉPTICO

Este é o cenário onde tem sido mais estudado o uso do BB, considerando a elevada incidência de sepse no mundo.

O choque séptico, é uma forma de choque distributivo em que a VASOPLEGIA e VASODILATAÇÃO são causadas pela perda da resposta normal do músculo liso vascular a agentes vasoconstritores associada a um efeito vasodilatador direto causado por mediadores de resposta inflamatória (histamina, bradicinina, serotonina, oxido nítrico etc.) levando a uma redistribuição do fluxo sanguíneo (desvio para o sistema venoso de capacitância) e perda de volume para o terceiro espaço gerando hipovolemia relativa por AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR. Inicialmente haverá uma fase hiperdinâmica (“quente”) caracterizada por vasodilatação generalizada com diminuição da resistência e aumento da permeabilidade vascular. Nesta fase precoce, o paciente apresenta a pele quente e de cor rosada. O aumento da permeabilidade vascular leva a perda progressiva de volume para o terceiro espaço provocando um estado de hipovolemia relativa. Este estado de hipovolemia estimula a liberação de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) que provocam taquicardia progressiva e vasoconstrição periférica, renal e esplâncnica que tentam contrabalançar à vasodilatação generalizada e preservar fluxo sanguíneo para órgãos nobres (cérebro, pulmão e coração). A função ventricular é quase normal, e o débito cardíaco (DC) aumenta pela taquicardia, mantendo inicialmente a pressão arterial normal ou baixa a depender da intensidade da vasoplegia e queda da RVS (PA = DC x RVS). A taquicardia inicialmente leva a um aumento do débito cardíaco (DC) mas com um volume sistólico (VS) progressivamente baixo decorrente do encurtamento da diástole associada a taquicardia (menor tempo de enchimento ventricular) e da perda de volume para o terceiro espaço. Apesar de haver aumento do DC, haverá um estado de hipoperfusão tecidual pelos seguintes motivos: (1) metabolismo corporal aumentado gera grande demanda de O2 e nutrientes, o que leva a aumento de consumo de O2 (VO2) por parte das células, de modo que até mesmo um débito cardíaco normal ou aumentado levando a oferta de O2 aumentada (DO2) resultará inadequada para a demanda; (2) a redistribuição de fluxo com vasodilatação geral patológica e vasoconstrição compensatória de órgãos não nobres (periférica, renal e esplâncnica), desvia o fluxo para preservar perfusão de órgãos nobres (cérebro, pulmão e coração) de modo que a maior parte do débito cardíaco passará  por vasos sanguíneos de territórios (órgãos não nobres) com vasoconstrição que portanto, não suprem de O2 e nutrientes os tecidos (shunts funcionais); (3) nos tecidos alvo de vasoconstrição haverá hipóxia tecidual, injuria mitocondrial e agora queda do consumo de oxigênio (VO2) apesar da oferta aumentada (DO2 = DC x CaO2) que se refletirá numa queda da taxa de extração de O2 (TEO2 = VO2/DO2) e consequentemente aumento da SVcO2 (1 – TEO2). Trata-se de uma fase de hiperfluxo com aumento da oferta de oxigênio (DO2) mas que se torna insuficiente diante do baixo consumo efetivo (VO2) e uma baixa taxa de extração de oxigênio (TEO2), levando a um aumento da SVcO2. O resultado líquido nesta fase é um estado normo/hipotensivo-hiperdinâmico com aumento do DC e da SVcO2, queda da TEO2 e evidência de isquemia tecidual manifesta por um aumento do lactato sérico (hiperlactatemia). Na fase tardia ou hipodinâmica (“fria”), haverá vasoplegia generalizada, mas a vasoconstrição compensatória se torna máxima e a nível periférico se manifestará por pele fria e pálida. Nesta fase a caraterística marcante é a diminuição importante da contratilidade miocárdica (função ventricular reduzida) que somada à hipovolemia relativa, leva a uma queda do débito cardíaco, mesmo com persistência da taquicardia, induzindo uma redução marcada na pressão de perfusão de órgãos. Neste momento a queda do DC leva a queda da DO2. O resultado é a hipoperfusão de órgãos nobres inicialmente preservados, como o coração, cérebro e fígado. Assim, no choque séptico precoce (quente ou hiperdinâmico) existe vasoplegia com redução do retorno venoso e uma consequente redução da pressão arterial diastólica; taquicardia e aumento do débito cardíaco compensatórios levando a uma pressão de pulso ampla; extremidades mornas e quentes e enchimento capilar rápido, mas com evidência de hipoperfusão tecidual (aumento do lactato). No choque séptico tardio (frio ou hipodinâmico) a evidência de miocardiopatia induzida pela sepse avançada torna-se um marcador prognóstico importante pela disfunção múltipla de órgãos que ocorre como consequência do processo avançado do choque[29] [30] [31].

Na sepse, a resposta inflamatória desregulada e a regulação positiva das catecolaminas afetam quase todos os sistemas orgânicos. Dois distúrbios específicos que ocorrem na sepse podem abrir espaço para o uso agudo de BB: o comprometimento hemodinâmico e as alterações metabólicas. Na sepse se produzem citocinas pró-inflamatórias séricas em níveis elevadas (por exemplo, TNF-α, IL-1β e IL-6) que se regulam positivamente. A regulação positiva de citocinas tem múltiplos efeitos deletérios, que poderiam ser mitigados pelos BB. De fato, foi proposto que o BB reduz a disfunção cardíaca induzida pela sepse, melhora o estado hipermetabólico induzido pela sepse e desempenha um papel na imunomodulação, prevenindo a apoptose de linfócitos prevalente nos mecanismos inflamatórios da sepse. Além disso, como visto acima, a sepse cursa com taquicardia, o que reduz o tempo de enchimento diastólico e aumenta o risco de arritmias, exacerbando as alterações hemodinâmicas decorrentes da queda da resistência vascular sistêmica (RVS). A redução da frequência cardíaca através do bloqueio β1 estando a pré-carga adequada, pode diminuir o consumo de oxigênio miocárdico, aumentar o tempo de enchimento diastólico e aumentar o tempo de perfusão coronariana, reduzindo potencialmente o risco de isquemia miocárdica e melhorando a perfusão de órgãos-alvo. Por outro lado, o bloqueio β1 com pré-carga inadequada, pode resultar em hipotensão hemodinamicamente significativa e, portanto, deve ser usado com cautela ou evitado nessas circunstâncias.

Destaque-se, entretanto, que, as atuais Diretrizes de Sobrevivência à Sepse não fazem recomendações sobre o uso do BB em pacientes sépticos, em razão de que os efeitos de melhora na hemodinâmica com o uso agudo de BB na sepse permanecem ainda controversos à luz das evidências. Séries de casos e pequenos estudos retrospectivos e prospectivos estabeleceram um perfil de segurança plausível. Em 1972, Berk et.al., publicaram uma série de casos em pacientes com choque séptico refratário documentando os efeitos hemodinâmicos do propranolol. Os casos trouxeram os conceitos de choque hiperdinâmico vs. choque hipodinâmico, dada a observação de que três pacientes que morreram após o uso de propranolol tiveram DC gravemente reduzido em comparação com aqueles que sobreviveram. A análise dos parâmetros hemodinâmicos continuou nas revisões retrospectivas posteriores de pacientes sépticos. Ao contrário de Berk et. al., um estudo conduzido por Schmiter et. al., não encontrou alteração no índice cardíaco (IC) após infusão de milrinona com metoprolol enteral iniciada após estabilização hemodinâmica. O controle alvo da FC (65–95 bpm) foi alcançado em 39 dos 40 pacientes, além de um aumento significativo no índice de volume sistólico (IVS) e na pressão venosa central (PVC), juntamente com dosagens diminuídas de norepinefrina, vasopressina e milrinona. Outros pequenos estudos retrospectivos usando BB na sepse não mostraram aumentos na mortalidade através do uso agudo.

Pequenos estudos observacionais prospectivos subsequentes continuaram a analisar os parâmetros hemodinâmicos com uso de BB na sepse, mas especificamente com esmolol. Alguns estudos demonstraram diminuição significativa do DC proporcional às reduções da FC, enquanto outros mostraram DC inalterado ou reduções não significativas. Uma tendência mais consistente foi observada em relação ao VS, com evidências documentadas de aumentos significativos e não significativos. Em uma análise de subgrupo, Du et. al. demonstraram que em pacientes com VS aumentado, a terapia com esmolol apresentou menor risco de diminuir o DC. Da mesma forma que Schmiter et. al., Morelli et. al. observaram necessidades reduzidas de norepinefrina após introdução do esmolol, embora nem todos os estudos tenham observado uniformemente essa diferença. As medidas de perfusão tecidual, incluindo os níveis de lactato, foram conflitantes entre os estudos, com alguns mostrando reduções significativas no grupo esmolol, enquanto outros tiveram reduções mais substanciais no grupo controle. Os estudos prospectivos não analisaram o impacto na mortalidade com uso do esmolol, mas Shang et. al. observaram duração significativamente menor da ventilação mecânica com esmolol em comparação ao controle. No que diz respeito ao momento para o início do esmolol, estes estudos prospectivos foram relativamente consistentes ao tentar primeiro corrigir a pré-carga através da ressuscitação volêmica antes da administração de uma dose de ataque de esmolol. No entanto, o tempo, os limiares e os parâmetros para estabilização hemodinâmica variaram. Esses dados retrospectivos e prospectivos são coletivamente limitados por amostras pequenas e carecem de resultados clínicos relevantes, estabelecendo um incentivo para ensaios randomizados maiores.

O estudo de Morreli et.al. (2013), com uso de esmolol em pacientes com choque séptico que necessitaram de vasopressores em altas doses reavivou a discussão sobre BB na sepse. Esmolol atingiu a FC alvo (80-94 bpm) em todos os pacientes em comparação com o tratamento padrão e resultou em uma redução média de 18 bpm. O grupo esmolol exibiu melhorias no VS e no índice de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo e diminuição nas necessidades de norepinefrina e de fluidos. O esmolol também melhorou o pH, o excesso de bases e o lactato arterial. Vários outros ensaios clínicos randomizados (ECR) avaliaram BB na sepse. Cumulativamente, estes ensaios foram recentemente avaliados em revisões sistemáticas e meta-análises. Chacko et. al. em 2015 publicaram uma revisão sistemática em que avaliaram 9 estudos e encontraram benefícios na maioria dos estudos em relação ao controle da frequência cardíaca, diminuição da mortalidade e parâmetros ácido-base, embora a força da evidência seja limitada devido à heterogeneidade e à inclusão de apenas um ECR. Sanfilippo et. al. foi a próxima revisão sistemática publicada em 2015, que incluiu dois ECRs com evidências adicionais que mostraram que o uso de BB em pacientes com choque séptico conferiu diminuição da FC sem efeitos adversos significativos. As revisões sistemáticas anteriores incluíram uma série de desenhos de ensaios, mas uma meta-análise realizada em 2018 avaliou o uso de esmolol no choque séptico e na sepse a partir de cinco ECRs. Os três estudos que relataram taxa de sobrevida mostraram que o uso de esmolol, quando comparado ao controle, foi associado a um aumento significativo na taxa de sobrevida. Com relação à hemodinâmica, o uso de esmolol não mostrou influência na PAM, PVC ou saturação venosa central de oxigênio (ScVO2), mas reduziu a FC e o biomarcador cardíaco troponina I. Em 2019, Lee et. al. publicaram uma revisão sistemática de 14 estudos que incluiu 5 ECRs, embora apenas três desses ECRs fossem iguais aos incluídos no estudo de Liu et al. Seis dos estudos avaliaram o uso de BB e mortalidade, que apesar de possíveis vieses no estudo, mostraram benefícios no uso do BB.

Desde a publicação dessas revisões sistemáticas e metanálises, tem havido um foco crescente no tratamento de taquiarritmias na sepse. As evidências iniciais que obtiveram suporte para o uso de BB em pacientes sépticos com fibrilação atrial resultaram de um estudo de coorte de propensão correspondente de 2016. Esta análise concluiu que os BB estavam associados a menor mortalidade hospitalar quando comparados aos bloqueadores dos canais de cálcio (BCC), digoxina e amiodarona. No que diz respeito ao controle da FC, Bosch et. al. descobriram que, em comparação com BCCs, amiodarona e digoxina, o BB melhorou o controle da FC para < 110 bpm em 1 hora quando usado no tratamento da fibrilação atrial associada à sepse, embora esse efeito não tenha persistido para mostrar diferença significativa em 6 horas. Embora esses estudos incluíssem uma variedade de agentes BB, as evidências mais recentes mudaram para focar exclusivamente no uso de BB de ação ultracurta, esmolol e landiolol. É importante ressaltar que o landiolol não está disponível para uso nos Estados Unidos. Kakihana et. al. analisaram a segurança e a eficácia do landiolol em um ECR multicêntrico e aberto no Japão que mostrou melhorias significativas no controle da FC e diminuição da incidência de arritmias de início recente. Este estudo focou especificamente em uma população de pacientes com FC ≥ 100 bpm mantida por pelo menos 10 minutos sem alteração na dose de catecolaminas e com diagnóstico de fibrilação atrial, flutter atrial ou taquicardia sinusal. O efeito adverso mais comum foi a hipotensão, que se resolveu rapidamente em todos os casos, dada a natureza de ação ultracurta do medicamento. Hasegawa et. al. publicaram em 2021 uma revisão sistemática com metanálise de sete ECRs associados ao uso de esmolol e landiolol em pacientes com taquicardia persistente (definida como FC > 95 bpm) apesar da reanimação inicial. Seis dos ECRs incluídos relataram mortalidade em 28 dias. O uso de BB de ação ultracurta nesta população de 572 pacientes foi associado a uma mortalidade significativamente menor em 28 dias com uma redução absoluta do risco de 18,2% conferindo um número necessário para tratar de 6 para evitar a morte de um paciente.

O uso de betabloqueadores em pacientes sépticos permanece controverso, especialmente no que diz respeito ao momento de início. A taquicardia nos estágios iniciais da sepse não ressuscitada é um importante mecanismo compensatório para garantir o débito cardíaco, o fornecimento de oxigênio e a perfusão. O uso de betabloqueadores, especificamente com esmolol e landiolol, demonstrou reduzir a frequência cardíaca em pacientes sépticos sem efeitos deletérios na perfusão de órgãos-alvo e pode estar associado a melhores taxas de sobrevida. Apesar de alguma variação de dosagem e tempo nos ECRs realizados, há um consenso de que o BB não deve ser iniciado antes de pelo menos 6 horas e, em alguns ensaios, 24 horas, somente após da ressuscitação inicial com reposição volêmica e compensação hemodinâmica com uso de vasopressores. Com isso em mente, a terapia com BB pode ser iniciada enquanto os pacientes ainda necessitam de vasopressores. Na verdade, muitos estudos descreveram o potencial para diminuição das necessidades de norepinefrina com BB, levantando hipótese do BB como poupador de vasopressores com potencial para evitar efeitos deletérios de necessidades elevadas e prolongadas de catecolaminas. Portanto, o uso de esmolol deve ser baseado em fatores específicos do paciente e provavelmente deve ser considerado somente após a ressuscitação inicial e uma vez alcançada a estabilização hemodinâmica com vasopressores. Entretanto, faltam grandes ensaios clínicos randomizados avaliando e elucidando o regime de dosagem ideal e as considerações sobre o momento de início.

Existem numerosos estudos retrospectivos que investigaram a exposição previa ao BB antes da admissão na UTI com diagnóstico de sepse (paciente já vinha usando BB), o que conferiu benefício na mortalidade. Macchia et. al. realizaram um estudo observacional retrospectivo em 9.465 pacientes sépticos que concluíram menor mortalidade em 28 dias em pacientes nos quais haviam sido previamente prescritos BB. A prescrição ambulatorial de BB foi associada a uma mortalidade hospitalar em 30 dias significativamente reduzida, sem diferença em relação ao BB cardiosseletivo em comparação ao BB não seletivo. Em contraste, um recente estudo de coorte observacional realizado por Guz et. al. descobriram que o uso prévio de BB cardiosseletivo estava associado a um efeito protetor mais forte na redução da taxa de mortalidade em 30 dias do que o BB não cardiosseletivo para pacientes internados com sepse. Com base em análises adicionais de subgrupos de acordo com a estratificação da taquicardia, ambos os pacientes com taquicardia absoluta e relativa na apresentação exibiram taxas de mortalidade reduzidas em 30 dias com o uso de BB.

Além do início agudo do BB na sepse ou do impacto do uso crônico prévio, a continuação do BB em pacientes internados com sepse e choque séptico permanece controversa, sendo a prática comum a descontinuação na admissão. Um estudo prospectivo e observacional avaliou 296 pacientes internados com sepse grave ou choque séptico que estavam em terapia crônica com betabloqueadores. A terapia crônica com betabloqueadores foi continuada em 167 pacientes e foi associada a reduções significativas na mortalidade hospitalar, em 28 dias e em 90 dias em comparação com a interrupção do BB. A continuação da terapia com betabloqueadores também foi associada à diminuição das necessidades de cristaloides durante as primeiras 24 horas sem aumento da necessidade de vasopressor, suporte inotrópico ou esteroides em baixas doses. Para aproveitar estes resultados, uma revisão sistemática incluindo um total de nove estudos e mais de 6.500 pacientes descobriu que a exposição prévia a betabloqueadores, independentemente da continuação, em pacientes com sepse estava associada à redução da mortalidade. Embora o mecanismo preciso de benefício nestes cenários seja desconhecido, explicações potenciais além dos mecanismos mencionados anteriormente nesta seção incluem a prevenção de efeitos rebote de taquicardia, hipertensão e arritmias causadas pela retirada abrupta de BB.

Em resumo, o impacto hemodinâmico do uso de BB na sepse foi comprovado, pois há numerosos estudos demonstrando diminuição da FC sem alteração significativa na PAM, PVC ou ScVO2. Além disso, as evidências recentes de uso de BB de ação curta e ultracurta (esmolol e landiolol), especialmente no que diz respeito à diminuição da incidência de arritmias e ao benefício da mortalidade em 28 dias, são clinicamente significativas. Na verdade, alguns estão percebendo a necessidade de estratificar subgrupos dentro de coortes sépticas com base no benefício potencial da intervenção cardiovascular para diminuir as consequências negativas das taquiarritmias. As controvérsias referentes a dosagem e momento de início dentro das evidências existentes requerem investigação subsequente em ensaios clínicos randomizados robustos.

Forma de uso do Esmolol: BB cardioseletivo (bloqueio seletivo β1) de ação ultracurta, com início de ação em 2 minutos, meia-vida de 9 minutos, duração de ação 10 a 20 minutos, metabolizado por esterases nos glóbulos vermelhos pelo que não necessita ajuste renal ou hepático[32].

As apresentações no nosso meio do fármaco correspondem a:

• Brevibloc injetável:100mg/10mL (frasco com 10ml contendo 10mg/ml)
• Brevibloc injetável: 2500mg/10mL (frasco com 10ml contendo 250mg/ml)
• Brevibloc injetável - 2500mg/250mL (frasco com 250ml contendo 10mg/ml)

Início: após da ressuscitação inicial com reposição volêmica e compensação hemodinâmica com uso de vasopressores.

Dose sugerida na sepse (EV/BIC): doses iniciais nos estudos variaram em uma ampla faixa de dosagem baseada no peso (mais comumente 0,05 mg/kg/min ou 3mg/kg/h ou 3000mcg/kg/h) ou usando uma dosagem padrão (mais comumente 25 mg/h ou 25,000mcg/h) com doses tituladas de acordo com a meta de controle ou aparição de feitos adversos, como hipotensão severa que indique sua suspensão. No estudo de referência de Morelli et.al (2013) a infusão de esmolol começou com 25 mg/h com aumentos progressivos de 50mg/h ou menos, a cada 20 minutos, com um limite máximo de 2.000 mg/h, para atingir a meta predefinida dentro de 12 horas. A média usada foi de 100mg/h. A infusão de esmolol foi continuada para manter a meta de FC predefinido até a alta da UTI ou a morte[33].

Usando a apresentação de 100mg/10ml: diluir 5 ampolas de esmolol (500mg) + 50 ml de SF 0.9% ou SG 5% perfazendo uma solução de 5mg/ml (concentração máxima em acesso periférico: 10mg/mL). Usando BIC/EV iniciar com 5ml/h (25mg) + aumentos ≤ 10ml (50mg), mantendo monitorização multiparametrica continua com PAI.

Meta de controle de FC: reduções de frequência de 20% ou uma meta de frequência cardíaca de 70–100 bpm.

Interessante comparar o uso na taquicardia intra e pós-operatória e/ou na hipertensão (controle pressórico imediato) em que a dose inicial de ataque é de 80mg (aproximadamente 1mg/kg), EV direto em 30 segundos, seguida por uma infusão de 150mcg/kg/min (9mg/kg/h), se necessário. Ajustar a velocidade de infusão até 300mcg/kg/min (18mgkg/h). Taquicardia supraventricular: 50 - 200mcg/kg/min (3 a 12mg/kg/h). Notadamente doses mais elevadas, inclusive com dose de ataque em bolus[34]

 

2. QUEIMADURAS

Queimaduras graves levam a liberação de catecolaminas e a um estado hipermetabólico caracterizado por aumento do débito cardíaco, aumento das necessidades de energia, degradação muscular e catabolismo geral (por exemplo, redução da densidade óssea, etc.). Esta resposta dura pelo menos 9 meses e até 2 anos, e está associada a um estado hipercatabólico que leva à perda de massa muscular e óssea. A lipólise mediada pelo receptor β1 e o agonismo dos receptores β2 podem causar glicogenólise e gliconeogênese dentro dos hepatócitos por estimulação das catecolaminas. O hipermetabolismo pode impactar negativamente na função do músculo esquelético, da pele e do sistema imunológico, resultando em disfunção de múltiplos órgãos e até morte.

Os BB são uma intervenção atraente para prevenir a cascata hiperadrenérgica que se segue à queimadura. Estudos pré-clínicos em animais que examinaram o propranolol para melhorar a cicatrização de feridas após queimaduras observaram melhora na cicatrização de feridas e redução da atividade de vias inflamatórias locais. Quase todos os estudos que investigam o BB em queimaduras foram realizados em pacientes pediátricos em uso de propranolol. O propranolol tem sido associado à diminuição da FC e do consumo de oxigênio e à reversão do catabolismo, evidenciado por reduções significativas no gasto energético de repouso (GER) e prevenção da perda de massa corporal magra.

Barão et. al. consideraram o uso de propranolol por ≥10 dias seguro e eficaz após queimaduras graves (≥40% da área de superfície corporal total [ASCT]) em 22 crianças de 1 a 10 anos de idade. Nesta população, o uso de propranolol demonstrou diminuição significativa da FC e do produto de frequência pressórica (PFP), definido como a PAM multiplicada pela FC, sem efeitos adversos. Herndon et. al. estenderam esse período para pelo menos 2 semanas avaliando o propranolol em 25 pacientes pediátricos queimados (> 40% da ASCT). O propranolol mostrou atenuação bem-sucedida da resposta hipermetabólica, diminuindo o GER, o consumo de oxigênio e o catabolismo muscular. Além disso, a perda de massa magra em 2 semanas foi prevenida pelo propranolol. Da mesma forma, Jeschke et. al. encontraram melhora no GER com propranolol em 245 crianças gravemente queimadas. Num ensaio separado, Herndon et. al. investigaram o propranolol administrado dentro de 96 horas após a admissão e continuado por um ano em comparação ao controle em 179 pacientes pediátricos com queimaduras >30% da ASCT. Embora não tenha havido diferença significativa na mortalidade, o uso de propranolol resultou na redução do trabalho cardíaco e na melhora da massa corporal magra e da densidade óssea sem eventos adversos. Nos pacientes que receberam propranolol, a porcentagem da FC prevista foi significativamente menor e persistiu até um ano após a queimadura; no entanto, reduções significativas no GER e no PFP só foram sustentadas durante 6 meses, enquanto nenhuma diferença foi observada em 1 ano.

Um grande ensaio clínico avaliou os efeitos do propranolol na função cardíaca quando iniciado 24-72 horas após a admissão versus controle em 406 crianças com queimaduras >30% da ASCT. O DC diminuiu após 2 semanas do início do propranolol e a redução continuou durante todo o estudo. O VS, quando comparado a crianças não queimadas da mesma idade, foi maior em pacientes que receberam propranolol versus controle, provavelmente em função da FC reduzida, permitindo tempo de enchimento maior. O PFP diminuiu no grupo que recebeu propranolol, indicando menor consumo de oxigênio miocárdico. Esses resultados sugerem que o propranolol tem um impacto hemodinâmico significativo em pacientes pediátricos queimados.

Os dados sobre o uso de BB em adultos queimados são limitados, mas as evidências disponíveis apoiam conclusões comparáveis ​​aos estudos pediátricos. Arbabi et. al. compararam três coortes de pacientes adultos queimados: uso prévio de BB, continuado durante a hospitalização; novo uso de BB no hospitalar e, nenhum uso de BB. Ao contrário dos estudos pediátricos, a seleção do BB variou, com a maioria recebendo metoprolol, atenolol e esmolol, e poucos recebendo propranolol. O BB usado já previamente foi associado a uma taxa de mortalidade significativamente menor do que o início do BB durante a hospitalização e do que nenhum uso de BB (5 vs. 27% e 13%, respectivamente). A maior taxa de mortalidade no grupo BB iniciado no hospital pode ser devida à presença de taquiarritmias tratadas com BB e doença de base mais grave, que foi apoiada por internações prolongadas na UTI e no hospital. O uso prévio do BB foi associado a um tempo médio de cicatrização mais curto de 21 dias quando comparado ao controle. Esses dados sugerem que o uso prévio de BB pode conferir menor risco de mortalidade e tempo de cura acelerado, o que complementa os dados para melhores resultados em outros estados de estresse adrenérgico, como a sepse.

Em 2009, Mohammadi et. al., randomizaram 79 pacientes adultos queimados para uso de propranolol ou controle e avaliaram a dinâmica de cicatrização de feridas. Os pacientes que receberam propranolol tiveram tempos de cicatrização mais rápidos e reduções no tamanho necessário do enxerto, além de menor tempo de internação hospitalar. Para aproveitar esses resultados, Ali et. al. avaliaram o efeito do propranolol na cicatrização de feridas e na perda de sangue em uma coorte de 69 pacientes adultos queimados. Os pacientes que receberam propranolol iniciado dentro de 48 horas após a admissão tiveram um tempo de recuperação mais curto, com uma média de 10 ± 5 dias entre os procedimentos de enxerto de pele, enquanto os pacientes do grupo controle tiveram uma média de 17 ± 12 dias entre os procedimentos. Quando os níveis de hematócrito foram medidos no perioperatório, os pacientes que receberam propranolol apresentaram um aumento de 5–7% em comparação com o controle. Notavelmente, os pacientes com propranolol necessitaram de enxertos maiores, mas não foram observadas diferenças nas transfusões de sangue, concluindo assim a utilidade do propranolol para diminuir a perda de sangue durante procedimentos de enxerto de pele e melhorar a cicatrização de feridas. Investigações adicionais em um recente ensaio clínico paquistanês de propranolol em 70 pacientes iniciado no terceiro dia pós-queimadura demonstraram reduções semelhantes no tempo de cicatrização (redução de cerca de 1 semana) e no tempo para preparação do enxerto (redução de 10 dias). O propranolol também resultou em menor tempo de internação.

No geral, as evidências sugerem que os BB são eficazes na melhoria da recuperação de queimaduras em pacientes pediátricos e adultos. Ao mitigar a resposta adrenérgica nos primeiros momentos após as queimaduras, o BB pode diminuir os efeitos negativos do estado hiperadrenérgico da queimadura. O Resumo da Conferência de Consenso sobre Qualidade de Queimaduras da American Burn Association (ABA) de 2012 concordou que o uso de BB é benéfico em pacientes pediátricos e adultos queimados, mas recomendou mais pesquisas devido à falta de evidências de nível 1 naquele momento. A Sociedade Internacional para Lesões por Queimaduras (ISBI) divulgou as Diretrizes Práticas para Tratamento de Queimaduras, Parte 2 em 2018 com uma recomendação para usar um BB não seletivo em pacientes queimados com ≤18 anos de idade com o objetivo de reduzir a FC para 75% da FC da admissão. Desde a publicação das diretrizes do ISBI em 2018, não houve novas evidências em pacientes pediátricos queimados; no entanto, o estudo de Cheema et. al. fornece evidências adicionais e robustas em pacientes adultos queimados, o que pode levar a uma maior orientação nesta população. Embora essas diretrizes façam recomendações para o uso e monitoramento de BB, incluindo FC e perda de peso, elas não especificam o momento ou a dosagem. Com base nos estudos avaliados, o propranolol iniciado dentro de 1 a 3 dias após a queimadura tem a evidência mais forte tanto em crianças como em adultos.

A dosagem avaliada nestes estudos com a evidência mais forte em crianças e adultos foi de propranolol 1–3 mg/kg/dia dentro de 1 a 3 dias após a queimadura e titulada com base nos efeitos hemodinâmicos. Adultos já em uso de outro agente BB pode ser melhor manejados continuando com seu BB em vez de trocar para propranolol; no entanto, nenhuma evidência abordou comparações diretas de BB, fornecendo uma área para pesquisas futuras.

 

3. TRAUMATISMO CRÂNIO ENCEFÁLICO (TCE)

Após traumatismo crânio encefálico (TCE), desenvolve-se um estado hiperadrenérgico sistêmico, caracterizado pela liberação adrenal de catecolaminas e ativação simpática. O aumento nos níveis de catecolaminas causa vasoconstrição, agravamento da isquemia cerebral, aumento da pressão intracraniana, tudo levando a lesões secundárias contínuas no tecido cerebral. O BB pode, teoricamente, inibir a interação das catecolaminas com os receptores beta-adrenérgicos, obstruindo assim a hiperatividade prejudicial do sistema nervoso simpático associada ao TCE grave. O benefício também pode ser observado com BB, diminuindo a demanda cerebral de oxigênio, melhorando assim a isquemia relativa.

Evidências pré-clínicas substanciais descobriram coletivamente que o BB reduz a isquemia cerebral e aumenta a perfusão cerebral após insulto traumático. Os escores de déficit neurológico e os volumes de infarto diminuíram em ratos ou camundongos que foram tratados com BB. As diferenças na via de administração, agente escolhido, dose e momento variaram, mas globalmente o uso de BB parece conferir benefícios. Propranolol e landiolol foram investigados. Não encontraram diferença entre administração intravenosa versus administração intratecal. Song et. al. investigaram apenas a administração intraventricular, e todos os outros estudos utilizaram administração intravenosa. Iwata et. al. foi o único estudo que indicou preferência medicamentosa onde o esmolol e o landiolol apresentaram neuroproteção superior em comparação ao propranolol no tratamento pós-isquêmico. Doses mais altas de propranolol (4 mg/kg) foram preferidas a doses mais baixas (1 mg/kg), enquanto nenhuma diferença foi observada entre doses variadas de esmolol e landiolol. Existem evidências conflitantes sobre o momento da administração do BB. Ley et. al. observaram que o benefício em pacientes com início de uso de BB pré-TCE era equivalente ao pós-TCE, enquanto Iwata et.al., encontraram benefício apenas no início pós-TCE.

Até o momento, apenas um ECR sobre o uso de BB no TCE foi conduzido por Cruickshank et. al. Entretanto, o ensaio foi desconsiderado devido a um alto risco de viés. No entanto, mostrou uma correlação positiva entre a concentração arterial de noradrenalina e o dano cardíaco. Além disso, menos pacientes do grupo BB apresentaram taquicardia supraventricular e alterações do segmento ST e da onda T. O uso de BB também inibiu aumentos adicionais na isoenzima miocárdica MB da creatina quinase (CKMB) e aboliu lesões necróticas miocárdicas focais em comparação ao placebo. O restante da evidência clínica sobre o uso de BB no TCE provém de um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional e de nove estudos de coorte observacionais, mas esmagadoramente, esta evidência conclui um benefício de mortalidade para o uso de BB no TCE.

Dos nove estudos de coorte retrospectivos realizados, oito analisaram um desfecho primário de mortalidade hospitalar. Após ajustes, o uso de BB após TCE foi associado com menor mortalidade estatisticamente significativa em sete dos oito estudos com desfechos primários de mortalidade intra-hospitalar. Schroeppel et. al. mostraram probabilidades ajustadas de mortalidade semelhantes entre todos os indivíduos, mas a análise de subgrupos revelou probabilidades mais baixas de mortalidade em pacientes que receberam propranolol. As coortes BB normalmente eram compostas por indivíduos mais velhos com lesões crânio encefálicas mais graves conforme indicado por níveis mais baixos do GCS e, portanto, os investigadores ajustaram para possíveis fatores de confusão. A mortalidade hospitalar foi um desfecho secundário no estudo de Murry et. al. onde não foi observada diferença, embora não tenham sido feitos ajustes. Uma metanálise de todos os nove estudos de coorte, que incluiu 8.245 pacientes, revelou uma redução estatisticamente significativa da mortalidade quando os pacientes foram expostos a betabloqueadores após TCE. Em todos os estudos de coorte, os BB foram iniciados durante a internação hospitalar após a ocorrência do TCE e continuaram por períodos variados. Dois dos estudos mais recentes de 2016 fizeram um esforço para administrar propranolol mais cedo no período (dentro de 12 ou 24 horas após a admissão). Vários BB foram utilizados entre os estudos sem preferência citada entre os agentes, exceto no já mencionado no estudo de Schroeppel et. al. onde o propranolol reduziu a mortalidade em comparação com atenolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol e sotalol. Em 2017, com base em uma meta-análise desses estudos de coorte observacionais, a Associação Oriental de Cirurgia e Trauma (EAST), fez uma recomendação condicional para o uso hospitalar de BB em adultos internados na UTI com TCE agudo grave e sem contraindicações para BB. A recomendação exige que a hipotensão (pressão arterial sistólica [PAS] < 90 mmHg) e a bradicardia sintomática (FC < 50 bpm) sejam evitadas, mas não há recomendação formal sobre quando iniciar o BB, qual BB usar e como titular a terapia com BB. Em geral, a hipotensão deve justificar a descontinuação do BB ou a redução da dose.

Em 2018, para aproveitar as descobertas otimistas desses pequenos ensaios unicêntricos, a Associação Americana para a Cirurgia do Trauma (AAST) conduziu um ensaio observacional prospectivo multicêntrico. Após análise de 2.252 pacientes, o estudo concluiu que os pacientes que receberam BB após TCE tiveram uma taxa de mortalidade ajustada e não ajustada significativamente menor, em congruência com o Recomendação da diretriz EAST de 2017. Investigações adicionais revelaram uma redução na mortalidade associada ao uso de propranolol em comparação com todos os outros BB. Este estudo não revelou diferença nos desfechos neurológicos associados ao uso de BB e os pacientes que receberam propranolol aumentaram o tempo de internação, apesar da vantagem de sobrevida mencionada.

NCT02957331, um ensaio intervencionista randomizado e aberto, divulgou os resultados do estudo em 4 de junho de 2020 investigando o uso de propranolol após TCE. Os resultados mostram uma diferença de 7,7% no braço com propranolol versus 33,33% no braço sem propranolol para mortalidade por todas as causas em 30 dias, embora nenhuma análise tenha sido publicada. O propranolol foi usado com meta de atingir FC < 100 bpm e suspenso caso o paciente apresentasse hipotensão (PAS < 100 mmHg) ou bradicardia (FC < 60 bpm). O DASH After TBI trial (NCT01322048) é um ensaio em andamento, randomizado e duplo-cego que compara o uso de propranolol e clonidina ao placebo. O resultado primário são dias sem ventilação complementados por múltiplos resultados secundários, incluindo mortalidade por todas as causas e resultados neuropsicológicos. Dados provisórios demonstram diminuição dos dias sem ventilação e diminuição da porcentagem de mortalidade por todas as causas associadas ao bloqueio adrenérgico (propranolol e clonidina). Nenhum resultado neuropsicológico foi relatado neste momento. Apenas um estudo de caso-controle com correspondência de propensão abordou os resultados neuropsicológicos até o momento, onde o betabloqueio foi associado a um menor tempo de internação hospitalar e à redução do risco de resultados funcionais ruins a longo prazo.

Em resumo, o uso de BB após TCE foi associado à diminuição da mortalidade hospitalar em um ensaio multicêntrico, prospectivo e observacional e em nove estudos de coorte retrospectivos. Apenas um ECR foi realizado onde a mortalidade não foi investigada; no entanto, as evidências existentes apoiam as recomendações mais recentes da diretriz EAST de 2017 sobre o uso de BB após TCE. Estudos avaliaram uma variedade de BB seletivos e não seletivos em pacientes com TCE; no entanto, a dosagem não foi relatada na maioria dos casos. A investigação contínua em desenhos de ensaios mais robustos pode ajudar no esclarecimento do agente preferido, dosagem, titulação e momento de início.

 

4. PARADA CARDÍACA

A adrenalina faz parte do algoritmo de ressuscitação cardiopulmonar (RCP) do ACLS para tratar taquicardia ventricular sem pulso (TVSP) e fibrilação ventricular (FV). Entretanto, a adrenalina por ser uma catecolamina, pode aumentar a necessidade de oxigênio de um coração já distendido e pode ainda potencializar o risco de FV. Assim, além da liberação endógena de catecolaminas que pode ocorrer durante a isquemia, o ciclo de administração de adrenalina durante a RCP por PCR em ritmo de FV pode levar paradoxalmente à FV refratária (FVR) ou a tempestade elétrica. Sabe-se que a adrenalina causa vasoconstrição seletiva devido às suas ações nos receptores α-2 adrenérgicos. Embora aumente a pressão de perfusão coronariana, a adrenalina pode causar disfunção miocárdica e novas arritmias. A ativação dos receptores β-adrenérgicos pela adrenalina causa aumento do consumo de oxigênio pelo miocárdio por meio de seus efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos. A estimulação β-1 da adrenalina promove a hiperfosforilação do receptor de rianodina 2 (RyR2) no miocárdio, levando ao influxo excessivo de cálcio no citoplasma, o que contribui ainda mais para a instabilidade elétrica, desencadeando arritmias e morte súbita cardíaca. A adrenalina também atua na circulação pulmonar produzindo aumento do shunt direita-esquerda e ventilação do espaço morto alveolar, piorando a isquemia[35].

Foi levantada a hipótese de que BB melhora os resultados na FV, inibindo níveis elevados de catecolaminas para diminuir a demanda de oxigênio do miocárdio e diminuir o limiar para FV. Estudos em animais mostraram que o BB melhorou as taxas de ressuscitação quando usado na parada cardíaca. Vários pequenos ensaios avaliaram o uso de BB na FV refratária e no tratamento de tempestades elétricas e concluíram que seu uso aumenta as taxas de RCE e sobrevida global.

Um pequeno estudo avaliou o uso de esmolol versus controle na incidência de RCE sustentada em pacientes com FVR. O RCE sustentado foi maior nos pacientes que receberam esmolol em comparação com aqueles do grupo controle. Embora tenha havido significativamente mais pacientes que receberam esmolol que sobreviveram à admissão na UTI, a sobrevida e o resultado neurológico em 30 dias, 3 meses e 6 meses não foram significativos. Da mesma forma, Driver et. al. avaliaram os resultados de 6 pacientes que receberam esmolol versus 19 pacientes controle que tiveram FVR que começou como TV ou FV fora do hospital ou no pronto-socorro. Os pacientes do grupo esmolol apresentaram maior incidência de RCE sustentada e sobrevida até admissão na UTI. Diferentemente do estudo anterior, os pacientes que receberam esmolol neste estudo tiveram frequências aumentadas de sobrevida até a alta hospitalar e alta com resultado neurológico razoável, embora esses resultados não tenham sido estatisticamente significativos devido a tamanho amostral pequeno.

Nademanee et. al. estudaram os efeitos do bloqueio simpático em 27 pacientes versus agentes antiarrítmicos em 22 pacientes com tempestade elétrica. Esses pacientes tiveram um infarto do miocárdio entre 72 horas e 3 meses antes do desenvolvimento da tempestade elétrica. Os pacientes do grupo de bloqueio simpático receberam propranolol, esmolol ou bloqueio ganglionar estrelado esquerdo (LSGB). Como os pacientes que receberam BB foram analisados em um grupo combinado com aqueles que receberam LSGB, isso limita nossa interpretação das análises estatísticas do estudo. Nenhuma análise de subgrupo do uso de BB isoladamente foi apresentada. Os pacientes do grupo controle receberam lidocaína, procainamida e/ou tosilato de bretílio como agente antiarrítmico. Os pacientes que receberam bloqueador simpático tiveram uma taxa de sobrevida significativamente maior em 1 semana do que os pacientes que receberam um antiarrítmico. A taxa de sobrevida em 1 ano também foi maior em pacientes que receberam bloqueador simpático versus antiarrítmico.

Os três estudos, o de Lee et. al., Driver et. al. e Nademanee et. al. foram recentemente analisados numa revisão sistemática e meta-análise por Gottlieb et. al. Cumulativamente, 115 pacientes foram incluídos com resultados semelhantes aos estudos individuais de associação de betabloqueio com melhores resultados, variando de RCE até sobrevida com desfecho neurológico favorável. O risco de viés foi considerado moderado a grave dada a influência dos fatores de confusão e da seleção dos participantes.

O propranolol foi comparado ao metoprolol para tempestades elétricas em combinação com amiodarona para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e um cárdio-desfibrilador implantável (CDI) para avaliar o último evento de TV ou FV que exigiu disparo do CDI para o término da arritmia. Os pacientes que receberam propranolol tiveram 2,67 vezes menos eventos de TV ou FV, bem como 2,34 vezes menos incidências de disparos do CDI. Após 24 horas, mais pacientes que receberam propranolol do que metoprolol não apresentaram arritmia. O propranolol foi associado a maior probabilidade de término da arritmia, término mais rápido da arritmia e menor tempo de internação hospitalar quando comparado ao metoprolol. Como tal, o bloqueio não seletivo de β1 e β2 pareceu resultar em reduções mais significativas das catecolaminas e do transbordamento de norepinefrina cardíaca, levando a melhorias no controle de tempestades elétricas, enquanto os bloqueadores β1-seletivos foram associados ao aumento do transbordamento de norepinefrina cardíaca.

O metoprolol também foi estudado em pacientes ressuscitados de FV extra-hospitalar em uma análise de regressão logística múltipla para prever a sobrevida. De um total de 102 pacientes, 79 receberam agentes betabloqueadores (80%) que incluíram o uso de metoprolol (intravenoso ou oral) ou bisoprolol (oral). O uso de BB durante as primeiras 72 horas de cuidados pós-reanimação foi associado à sobrevida aos 6 meses do evento tanto na análise univariada quanto na análise de regressão logística múltipla.

As Diretrizes AHA/ACC/HRS de 2017 para o Tratamento de Pacientes com Arritmias Ventriculares e Prevenção de Morte Cardíaca Súbita (MSC) apoiam o uso de BB como terapia antiarrítmica de primeira linha para o tratamento de arritmias ventriculares e redução do risco de MSC. Além disso, o uso de BB está associado a uma redução significativa na mortalidade no cenário de infarto agudo do miocárdio (IAM), além de suprimir a FV recorrente em pacientes com IAM recente. Entretanto, o ACLS não recomenda o uso de BB durante ou após a RCP dadas as evidências limitadas. Após revisão, a dose de ataque de esmolol 300–500 μg/kg seguida de infusão de 0–100 μg/kg/min foi o BB mais avaliado nos estudos de parada cardíaca, mas propranolol, bisoprolol e metoprolol em doses variáveis foram adicionalmente estudados. Há também alguma controvérsia, pois um estudo utilizou uma dose de ataque de esmolol 300–500 μg/kg, enquanto outro estudo usou esmolol numa dose de 300–500 mg/kg, mil vezes maior, representando uma diferença substancial.

Em resumo, a demonstração de melhores taxas de RCE e resultados sustentados, além do aumento da sobrevida do uso de BB (principalmente com esmolol) em pacientes com FVR é promissora; entretanto, estudos maiores são necessários para oferecer maior orientação sobre o uso de BB durante e após a PCR/RCP nos próximos anos. Além disso, são necessárias pesquisas adicionais para comparar agentes BB específicos na PCR/RCP para aproveitar as evidências existentes de que os agentes não seletivos podem levar a menos arritmias, melhorar o término da arritmia e diminuir o tempo de internação hospitalar quando comparados ao agente β1 seletivo. No entanto, uma vez alcançada a estabilização hemodinâmica, as evidências atuais estão de acordo com as recomendações das diretrizes para iniciar a terapia com BB para reduzir o risco de FV refratária.

 

XII. CONCLUSÃO

Existem evidencias que permitem o uso de betabloqueadores em diferentes doenças críticas (sepse, TCE, queimaduras e PCR), sendo a sepse e no choque séptico, talvez o cenário de maior respaldo na literatura. Entretanto, resta claro que o uso deve ser iniciado somente após a reposição volêmica e compensação hemodinâmica com vasopressores, mantendo o paciente sob monitorização contínua, se atentando aos possíveis efeitos negativos que poderiam surgir. Para tanto, a escolha de um BB de ação ultracurta como o esmolol e o labdiolol se mostram promissórios. Além disso, as evidências existentes sugerem que o uso de BB pode melhorar a recuperação após queimadura, reduzir a taxa de mortalidade no TCE e aumentar a obtenção do RCE na parada cardíaca por FVR.

---

[1] Bruning Rebecca, Dykes Hannah, Jones Timothy W., Wayne Nathaniel B., Sikora Newsome Andrea. Review article. Front. Pharmacol., 15 October 2021. Sec. Cardiovascular and Smooth Muscle Pharmacology. Volume 12 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fphar.2021.735841

[2] https://pt.wikipedia.org/wiki/Catecolamina

[3] https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptores_adren%C3%A9rgicos

[4] Christopher B. Overgaard and Vladimír Džavík. Inotropes and Vasopressors. Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease. Circulation. 2008; 118:1047–1056. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728840

[5] https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_adren%C3%A9rgico_%CE%B23

[6] Gauthier C, Leblais V, Kobzik L, Trochu JN, Khandoudi N, Bril A, Balligand JL, Le Marec H. The negative inotropic effect of beta3-adrenoceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle. J Clin Invest. 1998 Oct 1;102(7):1377-84. doi: 10.1172/JCI2191. PMID: 9769330; PMCID: PMC508985.

[7] Stéphane Moniotte, Lester Kobzik, Olivier Feron, Jean-Noël Trochu, Chantal Gauthier and Jean-Luc Balligand. Upregulation of β3-Adrenoceptors and Altered Contractile Response to Inotropic Amines in Human Failing Myocardium. Circulation. 2001; 103:1649–1655.

[8] https://pt.wikipedia.org/wiki/Receptor_adren%C3%A9rgico_alfa_2

[9]https://www.uptodate.com/contents/dopamine-drug-information?search=dopamina&source=panel_search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1. Acessado em 10.09.2023.

[10] Garg S, Singhal S, Sharma P, Jha AA (2012) Inotropes and. Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use. J Pulmon Resp Med 2:128.

[11]https://www.uptodate.com/contents/dobutamine-drug-information?search=dobutamina&source=panel_search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1. Acessado em 10.09.2023.

[12] Garg S, Singhal S, Sharma P, Jha AA (2012) Inotropes and. Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use. J Pulmon Resp Med 2:128.

[13] Arrigo M, Mebazaa A. Understanding the differences among inotropes. Intensive Care Med. 2015 May;41(5):912-5. doi: 10.1007/s00134-015-3659-7. Epub 2015 Jan 21.

[14] Recomendação do fabricante uso preferencial em SG 5% (http://cardiopapers.com.br/noradrenalina/) embora o UpToDate oriente poder usar de SG ou SF 0.9%.

[15]https://www.uptodate.com/contents/norepinephrine-noradrenaline-drug-information?search=norepinephrine&topicRef=1619&source=see_link. Acessado em: 09.09.2023

[16]https://www.uptodate.com/contents/epinephrine-adrenaline-systemic-drug-information?search=norepinephrine&topicRef=9409&source=see_link. Acessado em 09.09.2023.

[17] Garg S, Singhal S, Sharma P, Jha AA (2012) Inotropes and. Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use. J Pulmon Resp Med 2:128.

[18] Jerrold H. Levy, Kamrouz Ghadimi, James M. Bailey, James G. Ramsay. Chapter 30 - Postoperative Cardiovascular Management, 2018. Pages 758-785,

[19] David E. Procaccini, Jaclyn E. Sawyer, Kevin M. Watt. Pharmacology of Cardiovascular Drugs. Elsevier, 2019. Pages 192-212.e6

[20] https://www.sccm.org/sccm/media/PDFs/Surviving-Sepsis-Campaign-2021-Portuguese-Translation.pdf

[21] Kasugai, D., Nishikimi, M., Nishida, K. et al. Timing of administration of epinephrine predicts the responsiveness to epinephrine in norepinephrine-refractory septic shock: a retrospective study. j intensive care 7, 20 (2019). https://doi.org/10.1186/s40560-019-0377-1

[22] Kim D, Choi HJ, Kim SW, Cho SW, Hwang O. Upregulation of catecholamine biosynthetic enzymes by nitric oxide. J Neurosci Res. 2003 Apr 1;72(1):98-104. doi: 10.1002/jnr.10557.

[23] Flierl MA, Rittirsch D, Huber-Lang M, Sarma JV, Ward PA. Catecholamines-crafty weapons in the inflammatory arsenal of immune/inflammatory cells or opening pandora's box? Mol Med. 2008 Mar-Apr;14(3-4):195-204. doi: 10.2119/2007-00105.Flierl.

[24] https://litfl.com/catecholamine-excess-beta-blockade-and-critical-illness/

[25] Luiz Aparecido Bortolotto, Fernanda M. Consolim-Colombo. Betabloqueadores adrenérgicos. Rev Bras Hipertens vol.16(4):215-220, 2009.

[26] Michel Batlouni, Denilson Campos de Albuquerque. Bloqueadores Beta-Adrenérgicos na Insuficiência Cardíaca. Arq Bras Cardiolvolume 75, (nº 4), 2000

[27]https://www.sanarmed.com/artigos-cientificos/galectina-3-ligacao-entre-rigidez-miocardica-e-arterial-em-pacientes-com-insuficiencia-cardiaca-descompensada

[28] Morelli A et al. (2016). Heart rate reduction with esmolol is associated with improved arterial elastance in patients with septic shock: a prospective observational study. Intensive Care Med DOI 10.1007/s00134-016-4351-2

[29] http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2019/01/

[30] William Schumer, Pathophysiology and treatment of septic shock. The American Journal of Emergency Medicine, Volume 2, Issue 1, 1984, Pages 74-77.

[31] https://clinicalgate.com/pathophysiology-and-classification-of-shock-states/

[32] Task Force Members, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Document Reviewers. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers: The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. Eur Heart J 200. DO 10.1016/j.ehj.2004.06.002

[33] Morelli A, Ertmer C, Westphal M, Rehberg S, Kampmeier T, Ligges S, Orecchioni A, D'Egidio A, D'Ippoliti F, Raffone C, Venditti M, Guarracino F, Girardis M, Tritapepe L, Pietropaoli P, Mebazaa A, Singer M. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA. 2013 Oct 23;310(16):1683-91. doi: 10.1001/jama.2013.278477. PMID: 24108526.

[34] Guia farmacêutico do Hospital Sírio Libanês. https://guiafarmaceutico.hsl.org.br/esmolol#:~:text=ESMOLOL&text=%E2%80%8BIndicado%20para%20o%20tratamento,considerada%20indicada%20tal%20interven%C3%A7%C3%A3o%20espec%C3%ADfica.

[35] https://canadiem.org/beta-blockers-in-cardiac-arrest/