UMA VISÃO DIFERENTE DO CHOQUE CIRCULATÓRIO E A IMPORTÂNCIA DO CHOQUE IRREVERSÍVEL.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

PARTE I: CONCEITOS GERAIS DE CHOQUE CIRCULATÓRIO

O termo “choc” (parada) foi utilizado pela primeira vez pelo médico cirurgião francês Le Dran em 1743 para indicar colapso agudo após episódio traumático grave provocado por arma de fogo[1]. Da mesma forma em 1827 o médico cirurgião inglês George Guthrie também usou a palavra “choque” (do inglês shock), para explicara resposta fisiológica ao trauma[2]. Em 1936, Alfred Blalock definiu choque como “o suprimento inadequado de sangue aos tecidos que pode ter como causa diversos fatores”[3].

CHOQUE CIRCULATÓRIO

Quando falamos de CHOQUE, na verdade estamos nos referindo a um estado de “falência circulatória” pelo que genericamente denominamos como CHOQUE CIRCULATÓRIO, cujo diagnóstico classicamente é baseado em sinais clínicos, hemodinâmicos e bioquímicos, que podem ser resumidos em três componentes. Em primeiro lugar, hipotensão arterial sistêmica geralmente está presente, mas a magnitude dessa hipotensão pode ser apenas moderada, especialmente em pacientes com hipertensão crônica. Usualmente, em adultos, a hipotensão costuma ser caraterizada por uma pressão arterial sistólica (PAS) menor que 90 mmHg ou a pressão arterial média (PAM) menor que 70 mmHg, com taquicardia associada. Em segundo lugar, sinais clínicos de hipoperfusão tecidual, que podem ser evidenciados através de três “janelas” do corpo: cutânea (pele fria e úmida, com vasoconstrição e cianose, achados mais evidentes nos estados de baixo fluxo); renal (débito urinário de <0,5 ml/kg/hora) e neurológica (estado mental alterado, que tipicamente inclui obnubilação, desorientação e confusão). Em terceiro lugar, hiperlactatemia que tipicamente está presente, indicando metabolismo celular anaeróbio quando associada a hipoperfusão tecidual. O nível normal de lactato no sangue é de aproximadamente 1 mmol/L, mas o nível aumenta (> 1,5 mmol/L) na insuficiência circulatória aguda[4]. Nos dias de hoje, o conceito de choque não está mais vinculado a valores de pressão arterial, mas a evidência da existência de insuficiência para suprir as necessidades metabólicas do corpo devido a uma inadequada oferta de oxigênio (DO2) ou à sua inadequada utilização pelo tecido (VO2)[5].

Ao longo do tempo varias classificações do choque tem sido propostas, de acordo com seu mecanismo fisiopatológico (hipovolêmico, cardiogênico, distributivo e obstrutivo); com o seu estado evolutivo (choque compensado, descompensado e irreversível), com o tipo de hipóxia (estagnante, anêmica, hipóxica e citopática), com o padrão de fluxo (baixo e alto fluxo) e com o padrão hemodinâmico (hiperdinâmico e hipodinâmico).

Nos anos 70, o choque era classificado com base na sua etiologia em: (a) choque hipovolêmico (devido à perda de volume sanguíneo); (b) choque cardiogênico (falha de bomba); (c) choque bacteriano (bacteremia, endotoxemia); (d) choque anafilático (por reações de hipersensibilidade aguda); e) choque neurogênico (overdose de barbitúricos e narcóticos, transecção da medula espinhal; (f) choque obstrutivo (associado à obstrução ao fluxo de sangue, por exemplo, por embolia pulmonar; e (g) formas endócrinas de choque (mixedema, feocromocitoma, insuficiência adrenocortical, excesso de insulina)[6].

Em 1971, Max Harry WeilHerbert Shubin, propuseram uma das classificações atualmente mais usadas do choque, baseada nos seus mecanismos fisiopatológicos. Para tanto, adotaram os tipos de choque hipovolêmico, cardiogênico e obstrutivo conforme já vinha sendo definido, mas introduziram um novo termo que designava as alterações na distribuição do volume sanguíneo, englobando os choques de tipo bacteriano (hoje denominado de séptico), anafilático e neurogênico numa única categoria denominada choque distributivo. Concebem, portanto, 4 tipos de choque (Tabela 1)[7]:

1 1)      HIPOVOLÊMICO

2 2)     CARDIOGÊNICO

3 3)      OBSTRUTIVO

4 4)      DISTRIBUTIVO

Choque séptico, uma forma de choque distributivo, é a forma mais comum de choque entre pacientes na UTI, seguido de choque cardiogênico e hipovolêmico; o obstrutivo é relativamente menos frequente (em muitos lugares é subdiagnósticado). Em um ensaio envolvendo mais de 1600 pacientes com choque que foram aleatoriamente designados para receber dopamina ou norepinefrina, choque séptico ocorreu em 62% dos pacientes, choque cardiogênico em 16%, choque hipovolêmico em 16%, outros tipos de choque distributivo em 4% e choque obstrutivo em 2% (Figura 1)[8].

Figura 1: Avaliação inicial de estados de choque. Algoritmo para a avaliação inicial de um paciente em choque (Painel A), frequências relativas dos principais tipos de choque (Painel B), e representações esquemáticas dos quatro principais tipos de choque (Painel C). O algoritmo começa com o sinal/sintoma mais comum (isto é, hipotensão arterial), mas a hipotensão é por vezes mínima ou ausente. PVC denota pressão venosa central e SvO2 saturação venosa mista de oxigênio.

CHOQUE DISTRIBUTIVO HIPERDINÂMICO E HIPODINÂMICO

No choque distributivo, a perfusão tecidual inadequada é causada pela perda da resposta normal do músculo liso vascular a agentes vasoconstritores (vasoplegia) associada a um efeito vasodilatador direto causado por mediadores (histamina, bradicinina, serotonina, oxido nítrico etc.) causando uma redistribuição do fluxo sanguíneo (acúmulo no sistema venoso de capacitância) e perda de volume para o terceiro espaço (hipovolemia por aumento da permeabilidade vascular). Inicialmente haverá uma fase hiperdinâmica (“quente”) caracterizada por vasodilatação generalizada com diminuição da resistência e aumento da permeabilidade vascular (vasodilatação por vasoplegia). Nesta fase precoce, o paciente apresenta a pele quente e de cor rosada. O aumento da permeabilidade vascular leva a perda progressiva de volume para o terceiro espaço provocando um estado de hipovolemia relativa. Este estado de hipovolemia estimula a liberação de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) que provocam taquicardia progressiva e vasoconstrição periférica, renal e esplâncnica que tentam contrabalançar à vasodilatação generalizada e preservar fluxo sanguíneo para órgãos nobres (cérebro, pulmão e coração). A função ventricular é quase normal, e o debito cardíaco (DC) aumenta pela taquicardia, mantendo inicialmente a pressão arterial normal ou baixa a depender da intensidade da vasoplegia e queda da RVS (PA = DC x RVP). A taquicardia inicialmente leva a um aumento do DC mas com um volume sistólico (VS) progressivamente baixo decorrente do encurtamento da diástole associada a taquicardia (menor tempo de enchimento ventricular) e da perda de volume para o terceiro espaço. Apesar de haver aumento do DC, haverá um estado de hipoperfusão tecidual pelos seguintes motivos: (1) metabolismo corporal aumentado gera grande demanda de O2 e nutrientes, o que leva a aumento de consumo de O2 (VO2) por parte das células, de modo que até mesmo um débito cardíaco normal ou aumentado levando a oferta de O2 aumentada (DO2) resultará inadequada para a demanda, (2) a redistribuição de fluxo com vasodilatação geral patológica e vasoconstrição compensatória de órgãos não nobres (periférica, renal e esplâncnica), desvia o fluxo para preservar perfusão de órgãos nobres (cérebro, pulmão e coração) de modo que a maior parte do débito cardíaco passa por vasos sanguíneos de territórios (órgãos não nobres) com vasoconstrição que portanto, não suprem de O2 e nutrientes os tecidos (shunts funcionais); (3) nos tecidos alvo de vasoconstrição haverá hipóxia tecidual, injuria mitocondrial e agora queda do consumo de oxigênio (VO2) apesar da oferta aumentada (DO2 = DC x CaO2) que se refletirá numa queda da taxa de extração de O2 (TEO2 = VO2/DO2) e consequentemente aumento da SVcO2[9]. Trata-se de uma fase de hiperfluxo com aumento da oferta de oxigênio (DO2) mas que se torna insuficiente diante do baixo consumo efetivo (VO2)  e uma baixa taxa de extração  de oxigênio (TEO2), levando a um aumento da SVcO2. O resultado líquido  nesta fase é um estado normo/hipotensivo -hiperdinâmico com aumento do DC e da SVcO2, queda da TEO2 e evidência de isquemia tecidual manifesta por um aumento do lactato sérico (hiperlactatemia). Na fase tardia ou hipodinâmica (“fria”), haverá vasoplegia generalizada, mas a vasoconstrição compensatória se torna máxima e a nível periférico se manifestará por pele fria e pálida. Nesta fase a caraterística marcante é a diminuição importante da contratilidade miocárdica (função ventricular reduzida) que somada à hipovolemia relativa, leva a uma queda do débito cardíaco, induzindo uma redução marcada na pressão de perfusão de órgãos. Neste momento a queda do DC leva a queda da DO2. O resultado é a hipoperfusão de órgãos nobres inicialmente preservados, como o coração, cérebro e fígado. Estas fases são mais evidentes no choque séptico (protótipo do choque distributivo) mas podem ser vistas nos outros tipos cuja base seja a vasoplegia (anafilático, neurogênico, sirético, etc). Assim, no choque séptico precoce (quente ou hiperdinâmico) existe vasoplegia com redução do retorno venoso e uma consequente redução da pressão arterial diastólica; taquicardia e aumento do débito cardíaco compensatórios levando a uma pressão de pulso ampla; extremidades mornas e quentes e enchimento capilar rápido, mas com evidência de hipoperfusão tecidual (aumento do lactato). No choque séptico tardio (frio ou hipodinâmico) a evidência de miocardiopatia induzida pela sepse avançada torna-se um marcador prognóstico importante pela disfunção múltipla de órgãos que ocorre como consequência do processo avançado do choque[10] [11]. O choque distributivo é um componente importante em virtualmente todas as formas de choque avançado. Mesmo quando o tipo inicial do choque não seja vasodilatador per se, a hipoperfusão sistêmica desencadeia uma resposta inflamatória que leva a vasodilatação e hipotensão persistente[12].

CHOQUE SIRÉTICO (SIRS Shock)

Em 2016, a Society of Critical Care Medicine (SCCM) e a European Society of Critical Care Medicine (ESICM) promoveram nova conferência de consenso, e novas definições, conhecidas como Sepsis-3, foram publicadas[13]. Apesar que para alguns a publicação do Sepsis-3, trazendo as novas definições de sepse tenha “sepultado” o conceito de SIRS como eixo central da definição, ainda para muitos, incluindo a recomendação oficial do Instituto Latino-americano de Sepse (ILAS), o conceito de SIRS continua tendo relevância para triagem de pacientes com suspeita de sepse[14] [15]. Da mesma forma SIRS continua tendo importância para aquelas outras patologias não infecciosas que seguem um curso fisiopatológico semelhante. Assim, embora não seja uma terminologia universalmente aceita, “severe SIRS (SIRS grave)” e “SIRS shock (choque sirético)”, são termos que alguns autores propuseram. Esses termos sugerem disfunção orgânica ou hipotensão refratária relacionada a uma etiologia isquêmica ou inflamatória e não a uma etiologia infecciosa[16]. Exemplos: choque na pancreatite aguda, grande queimado, trauma, etc. Assim, quando esta definição de SIRS for usada no contexto de doença inflamatória não infecciosa ou no contexto de queimadura, pancreatite, trauma ou outros insultos que podem evocar uma resposta pró-inflamatória, a síndrome de resposta inflamatória sistêmica ou resposta SIRS foi definida e também  como SIRS grave quando a disfunção orgânica e/ou hipoperfusão resultaram da resposta sistêmica. Da mesma forma, o choque sirético e a disfunção múltipla de órgãos relacionado à SIRS foram definidos de forma semelhante como nas definições da sepse[17] [18].

CHOQUE NA SEPSE E SEUS TIPOS.

Pelos novos critérios do Sepsis-3, define-se CHOQUE SÉPTICO como a presença de hipotensão com necessidade de vasopressores para manter pressão arterial média ≥ 65mmHg E valores de lactato ≥ 2mmol/L, após adequada ressuscitação volêmica. A presença de hiperlactatemia isolada, independente dos níveis, não foi considerada critério de disfunção[19].

Entretanto, a Campanha de Sobrevivência a Sepse 2016 (SSC, Surviving Sepsis Campaign) não adotou o novo conceito de choque séptico do Sepsis-3, que exige a presença concomitante de lactato acima do valor de referência mesmo após reposição volêmica inicial, apontando que nos estudos usados para estabelecer os critérios do Sepsis-3, as populações de pacientes foram caracterizadas principalmente pelas definições previas de sepse, sepse grave e choque séptico fixadas nos documentos de consenso de 1991 e 2001[20]. Ainda após a publicação do Sepsis-3 a Campanha de Sobrevivência à Sepse 2016(SSC) esclareceu que não pretende mudar os critérios usados para definir disfunção orgânica em seu programa de melhoria de qualidade, mantendo, inclusive, a hiperlactatemia como um deles, orientando a tratar situação isolada de hiperlactatemia >4mmol/L[21].

O Instituto Latino Americano da Sepse (ILAS) recusou o convite para endossar essas novas definições, por entender que elas não contemplam adequadamente a necessidade de diagnóstico precoce em países com recursos limitados, alinhando-se com as definições e recomendações de manejo do SSC. Assim, no entender do ILAS, embora hipotensão (PAM <65mmHg) e hiperlactatemia (>4mmol/L) sejam fatores determinantes no choque séptico, sua concomitância não é imprescindível para a definição de choque séptico.[22]

Estudos em pacientes com sepse tem revelado cifras de prevalência global de hipotensão + lactato ≥ 4 mmol/L (16%), de hipotensão sem hiperlactatemia (49,5%) e de hiperlactatemia ≥ 4 mmol/L sem hipotensão (5.4%). Ainda nesses grupos, a taxa de mortalidade é alta: hipotensão e lactato ≥ 4 mmol/L (46,1%), hipotensão sem hiperlactatemia (36,7%) e hiperlactatemia ≥ 4 mmol/L sem hipotensão (30%)[23]. Níveis iguais ou superiores a 4mmol/L (36 mg/dL) na fase inicial da sepse indicam a necessidade das medidas terapêuticas de ressuscitação[24] [25].

Estes resultados levaram a incluir nas recomendações do Surviving Sepsis Campaign de 2012, definições bastante pertinentes como[26]:

1) Sepse severa, como a presença de dois ou mais sinais de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) decorrentes de processo infeccioso comprovado ou suspeito e ao menos uma disfunção orgânica associada à sepse.

2) Hipotensão induzida pela sepse, é definida como pressão arterial sistólica (PAS) < 90 mm Hg ou pressão arterial média (PAM) < 70 mm Hg ou uma queda na PAS > 40 mm Hg ou menos de dois desvios padrão abaixo do normal para a idade na ausência de outras causas de hipotensão. Entretanto, nos pacotes de tratamento, a meta da PAM a ser atingida é ≥ 65 mm Hg.

3) Hipoperfusão tecidual induzida pela sepse, definida como hipotensão persistente após desafio de fluido inicial ou concentração de lactato sanguíneo ≥ 4 mmol/L.

4) Choque séptico, quando a hipotensão induzida pela sepse é persistente, ou seja, refratária à reposição volêmica adequada, com subsequente necessidade de uso de vasopressores.

Em 2013, um grupo brasileiro formado por Otavio Tavares Ranzani e col., propôs uma reclassificação do espectro de pacientes sépticos a partir das definições do SSC de 2012 e levando em consideração a hiperlactatemia ≥ 4 mmol/L ao invés de 2-2,5mmol/L como usado por outros, por ser aquele o valor que determina mudança de conduta na ressuscitação desses pacientes, segundo a SSC 2012. Propôs 4 grupos de pacientes dentre os quais destaca o CHOQUE CRÍPTICO como expressão relevante da hiperlactatemia[27]:

1) Sepse Grave: pacientes sem hipotensão persistente e sem hiperlactatemia >4mmol/L.

2) Choque Críptico: pacientes com sepse severa (disfunção orgânica), sem hipotensão persistente mas com hiperlactatemia >4 mmol/L. Hoje, equivaleria apenas à associação de sepse de acordo com a nova definição do Sepsis-3 + hiperlactatemia  >4mmol/L. Também tem sido denominado de “choque oculto” para sinalizar a elevação do lactato sérico sem sinais de choque clínico em pacientes gravemente enfermos[28].

3) Choque vasoplégico: pacientes com hipotensão persistente e sem hiperlactatemia >4mmol/L.

4) Choque disóxico: pacientes com hipotensão persistente e com hiperlactatemia >4mmol/L.

Em 2015, um grupo alemão, formado por Daniel O. Thomas-Rueddel e col., realizou um estudo similar, usando o termo Choque Evidente para se referir à definição de choque séptico do SSC 2012 (necessidade de uso de vasopressor). Ainda classificou a dose do vasopressor como baixa (≤0.1mcg/kg/min) e alta (>0.1mcg/kg/min). Para definir hiperlactatemia usou um cut-off ≥2.5mmol/L. Após, usaram a seguinte classificação[29]:

1) Sepse Grave sem choque: sem suporte de vasopressor e sem hiperlactatemia.

2) Choque Críptico: sem suporte de vasopressor e com hiperlactatemia.

3) Choque Vasoplégico: com suporte de vasopressor e sem hiperlactatemia.

4) Choque Disóxico: com suporte vasopressor e com hiperlactatemia.

Mais recentemente, em janeiro de 2017 (mesmo após a publicação do Sepsis-3), Kai E. Swenson e col., publicaram um estudo apontando para a importância e relevância da identificação do choque críptico entre os pacientes sépticos que procuram a emergência. Os autores classificaram os pacientes em 5 grupos, levando em consideração diferentes níveis de lactato[30]:

1) Choque Disóxico: com suporte de vasopressor + hiperlactatemia >4mmol/L

2) Choque Vasoplegico: com suporte de vasopressor + hiperlactatemia ≤ 4mmol/L

3) Choque Críptico Maior: sem suporte de vasopressor e com hiperlactatemia >4mmol/L

4) Choque Críptico Menor: sem suporte de vasopressor e com hiperlactatemia >2mmol/L e ≤ 4mmol/L

5) Sepse sem elevação do lactato: sepse com lactato ≤2mmol/L.

Considerando a importância da hiperlactatemia no nosso meio, tais conceitos mostram-se, a meu ver, pertinentes e relevantes para identificar os diferentes tipos de choque nos pacientes com sepse, principalmente o choque críptico ou oculto, hoje desconsiderado pelo Sepsis-3. Resta saber se essa mesma tipificação poder-se-ia aplicar a outras formas de choque diferente do séptico.

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[1] Le Dran, Henry-François. A treatise, or reflections drawn from practice on gun-shot wounds.1743. Acessível em: https://wellcomelibrary.org/item/b28705324#?c=0&m=0&s=0&cv=4&z=-0.9041%2C-0.0483%2C2.8081%2C1.7639.

[2] Guthrie, G. J. A treatise on gun-shot wounds, on inflammation, erysipelas, and mortification, on injuries of nerves, and on wounds of the extremities requiring the different operations of amputations: in which the various methods of performing these operations are shown, together with their after treatment; and containing na account of the author´s saccessful case of amputation at the hip joint being a record of the opinions and practice os the Surgical Department of the British Army, at the terminations of the wards in Spain, Portugal, France, and the Netherlands, in 1814 and 1815. 3rd. ed. London: Burgess abd Hill; 1827.  

[3] Blalock A. Shock and hemorraghe. Bull N.Y. Acad. Med. 1936; 12(11): 610-622.

[4] Jean-Louis Vincent, M.D., Ph.D., and Daniel De Backer, M.D., Ph.D. Circulatory Shock. N Engl J Med 2013; 369:1726-1734

[5] Connelly C.R. Schreiber M.A. Endpoints in resuscitation. Current Opinion Critical Care. 2015; 21(6): 512-9.

[6] Diagnosis and Treatment of shock. Baltimore: Williams & Wilkins, 1967, p. 10

[7] Max Harry WeilHerbert Shubin. Proposed Reclassification of Shock States with Special Reference to Distributive Defects. The Fundamental Mechanisms of Shock pp 13-23. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4615-9014-9_3

[8] Jean-Louis Vincent, M.D., Ph.D., and Daniel De Backer, M.D., Ph.D. Circulatory Shock. N Engl J Med 2013; 369:1726-1734

[9] Arthur C. Guyton, M.D. Tratado de Fisiologia Médica. 9 Edição. Capítulo 24. Choque Circulatório e Fisiologia de seu tratamento. Guanabara Koogan.

[10] Klaus-Dieter Lessnau, et. al.  Distributive Shock. Updated: Jan 05, 2018 https://emedicine.medscape.com/article/168689-overview

[11] Jean-Louis Vincent, M.D., Ph.D., and Daniel De Backer, M.D., Ph.D. Circulatory Shock. N Engl J Med 2013; 369:1726-1734

[12] Bassi Estevão e col. Therapeutic Strategies for High-Dose Vasopressor-Dependent Shock. Critical Care Research and Practice Volume 2013, Article ID 654708, 10 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2013/654708

[13] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8): 801-10.

[14] Instituto Latino-americano de Sepse (ILAS). Roteiro De Implementação De Protocolo Assistencial Gerenciado.4ª edição, revisada e atualizada 2018. http://www.ilas.org.br/assets/arquivos/ferramentas/roteiro-de-implementacao.pdf

[15] http://www.ilas.org.br/assets/arquivos/ferramentas/protocolo-de-tratamento.pdf

[16] https://www.medscape.com/answers/168943-41375/what-are-serve-systemic-inflammatory-response-syndrome-sirs-and-sirs-shock

[17] Robert A Balk. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Where did it come from and is it still relevant today?. Virulence. 2014 Jan 1; 5(1): 20–26. Published online 2013 Nov 13. doi: 10.4161/viru.27135

[18] Steven D. Burdette, M.D. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS). http://www.antimicrobe.org/e20.asp

[19] singer m, deutschman cs, seymour cw, shankar-hari m, annane d, bauer m, et al. the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). jama. 2016;315(8): 801-10.

[20] rhodes a, phillips g, beale r, et al. surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. intensive care med. doi 10.1007/s00134-017-4683-6

[21] http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/SSC-Statements-Sepsis-Definitions-3-2016.pdf

[22] instituto latino-americano de sepse (ilas). roteiro de implementação de protocolo assistencial gerenciado.4ª edição, revisada e atualizada 2018. http://www.ilas.org.br/assets/arquivos/ferramentas/roteiro-de-implementacao.pdf

[23] levy mm, dellinger rp, townsend sr, et al; surviving sepsis campaign: the surviving sepsis campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. crit care med 2010; 38:367–374

[24] Kortgen A, Niederprum P, Bauer M. Implementation of na evidence-based “standard operating procedure” and outcome in septic shock. Crit Care Med. 2006 Apr;34(4):943-9. PubMed PMID:

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[25] Sepse:Um problema de saúde pública. ILAS- Conselho Federal de Medicina, Brasília – 2015.

[26] R. Phillip Dellinger, MD. et.al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine. February 2013. Volume 41. Number 2.

[27] Otavio Tavares Ranzani, et.al. Reclassificando o espectro de pacientes sépticos com o uso do lactato: sepse grave, choque críptico, choque vasoplégico e choque disóxico. Rev Bras Ter Intensiva. 2013;25(4):270-278

[28] André Meregalli, et.al. Occult hypoperfusion is associated with increased mortality in hemodynamically stable, high-risk, surgical patients. Critical Care April 2004 Vol 8 No 2

[29] Daniel O. Thomas-Rueddel, MD et.al., Hyperlactatemia is an independent predictor of mortality and denotes distinct subtypes of severe sepsis and septic shock. J Crit Care (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jcrc.2014.10.027

[30] Kai E. Swenson et.al., Evaluation of a novel 5-group classification system of sepsis by vasopressor use and initial serum lactate in the emergency department. Intern Emerg Med. Published on line in 28 January 2017. DOI 10.1007/s11739-017-1607-y