“KETOFOL” E “KETODEX”: OPCÕES FUTURAS NA UTI?

*Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

INTRODUÇÃO

Na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) comumente nos deparamos com a necessidade do uso de drogas analgésicas e sedativas para realizar procedimentos de curta duração (intubação endotraqueal, cardioversão elétrica sincronizada, endoscopia digestiva, broncoscopia, etc) ou de longa duração (analgesia e sedação continua).

A intubação endotraqueal (IOT) é um procedimento de salvamento que é realizado em várias situações dentro do hospital ou até mesmo no campo pré-hospitalar. Entretanto, pode resultar em complicações hemodinâmicas graves, como hipotensão pós-intubação (HPI) e parada cardíaca (PCR). Existem várias definições descrevendo a HPI na literatura. Uma definição clinicamente relevante descreve-a como uma diminuição na pressão arterial sistólica (PAS) para ≤ 90 mmHg, uma diminuição na PAS de ≥ 20% desde o início, uma diminuição na pressão arterial média (PAM) ≤ 65 mmHg, ou a necessidade de usar de vasopressores dentro dos 30 minutos após a intubação[1]. Embora todas as definições de PIH concordem com o conceito de redução da pressão arterial após a intubação, elas podem discordar da expressão do declínio ou da sua duração após a intubação.

As causas e mecanismos da HPI são provavelmente multifatoriais, dentre as quais se destacam a perda abrupta de tônus ​​adrenérgico devido a drogas sedativas ou às drogas paralisantes que diminuem a resistência vascular; drogas que provocam bradicardia; aumento da pressão intratorácica devido à ventilação com pressão positiva, que afeta negativamente o retorno venoso ao coração (pré-carga); efeitos colaterais diretos de agentes de indução no sistema cardiovascular e a depleção de volume preexistente ou acidose grave, que são transitoriamente agravados pela pCO2 durante o período de apneia[2].

Um grande estudo multicêntrico prospectivo de vigilância avaliou 17.583 intubações de emergência para identificar eventos adversos peri-entubação. Os eventos adversos mais comuns da intubação endotraqueal foram hipotensão (1,6%) e parada cardíaca (1,5%)[3].

A PIH ocorre em até um quarto das intubações de emergência e está associada a alta mortalidade e maior cuidado na UTI[4] [5]. A incidência fora da unidade de emergência varia de acordo com o cenário, características clínicas do paciente e causa da intubação, mas geralmente varia de 5% a 45% dos pacientes intubados. No entanto, como a hipotensão afeta a perfusão de órgãos, as evidências confirmam que mesmo um breve episódio de hipotensão é um fator contribuinte para a mortalidade e a morbidade do paciente[6] [7] [8].

Como a PIH é reconhecida como uma complicação comum com desfechos ruins, é fundamental não apenas identificar os pacientes suscetíveis, mas minimizar suas possíveis causas.

Como já citado acima, as medicações usadas durante a intubação têm sido reconhecidas como uma das causas, dentro do espectro multifatorial. Assim, estudos em adultos vêm sendo feitos através da combinação de drogas que ajudem a minimizar a ocorrência de PIH.

KETOFOL (KETAMINA + PROPOFOL)

Procedimento de sedação e analgesia (PSA) feito principalmente em situações de urgência e emergência precisa ser feito de forma segura e eficaz. Os objetivos do PSA incluem fornecer um nível adequado de sedação, minimizando a dor e a ansiedade, maximizando a amnésia, minimizando o potencial de eventos adversos relacionados à droga e mantendo um estado cardiovascular e respiratório estável.

Fonte: Bahn EL, Holt KR. Procedural sedation and analgesia: a review and new concepts. Emerg Med Clin North Am. 2005;23(2):503-­‐17.

O agente farmacológico ideal para o PSA deveria atingir todos esses objetivos, ter um início de ação e metabolismo rápidos, ser seguro em todas as faixas etárias, ser barato e ser igualmente eficaz em várias vias de administração. Infelizmente, neste momento não existe um único agente que possua todas as qualidades mencionadas, de modo que os médicos devem usar combinações de drogas diferentes para alcançar o maior número possível de metas desejadas. Uma dessas combinações descritas pela literatura é a associação em baixas doses de ketamina e propofol (“ketofol”).

A ketamina foi desenvolvida na década de 1960 como um anestésico mais seguro e previsível do que sua precursora fenciclidina. É um agente único no PSA, pois é um anestésico “dissociativo” que funciona bloqueando a comunicação entre as regiões talâmica e límbica do cérebro, impedindo assim que o cérebro processe estímulos externos[9]. Provoca amnésia e analgesia e preserva o tônus ​​muscular mantendo os reflexos protetores das vias aéreas e a respiração espontânea[10] [11]. Apesar de suas vantagens óbvias em relação a outros agentes, alguns médicos hesitam em usar ketamina isoladamente, devido à sua propensão a causar reações adversas que incluem efeitos simpaticomiméticos e vômitos quando administrados em doses sedativas[12] [13].

O propofol é um sedativo não-barbitúrico hipnótico desenvolvido na Europa na década de 1970 e foi gradualmente utilizado por anestesiologistas nos Estados Unidos nas duas décadas seguintes. Seu uso se espalhou para o Departamento de Emergência (DE) e UTI como parte do arsenal para PSA. Sua popularidade como agente de PSA está crescendo rapidamente devido principalmente ao seu perfil farmacocinético favorável, uma vez que a solubilidade lipídica confere um rápido início e curto tempo de recuperação[14]. Também tem as vantagens de funcionar como agente antiemético, anticonvulsivante e amnésico[15]. Embora extremamente eficaz e potente, o uso de propofol é limitado por uma incidência relativamente alta de hipotensão dose-dependente e depressão respiratória[16] [17] [18].

Postula-se que a combinação desses dois agentes para PSA pode preservar a eficácia da sedação, minimizando seus respectivos efeitos adversos. Isso se deve em parte ao fato de que muitos dos potenciais efeitos adversos mencionados anteriormente são dose-dependentes e, quando usados ​​em combinação simultânea, as doses administradas de cada um podem ser reduzidas[19]. Além disso, os efeitos cardiovasculares de cada um são opostos em ação, equilibrando teoricamente uns aos outros quando administrados ​​juntos. Essa vantagem teórica do ketofol produzindo um perfil hemodinâmico e respiratório mais estável foi testada e verificada como verdadeira em um grupo de pacientes saudáveis ​​que receberam anestesia geral[20].

Fonte: https://epmonthly.com/article/rx-pad-could-ketadex-be-the-next-ketofol/

Em 2008 foi publicada uma revisão da literatura sobre a administração em bolus do ketofol para PSA (cateterismo cardíaco em crianças, extração de catarata e biopsia de endométrio em adultos, procedimentos ortopédicos) Embora os estudos revisados foram pequenos, todos exceto um, concluíram que a combinação de ketamina e propofol em forma de bolus proporciona sedação segura e eficaz, no departamento de emergência para PSA[21]. Ketofol também sido usado em procedimentos de endoscopia digestiva em adultos, mostrando menor tempo médio de recuperação que o propofol, melhor estabilidade hemodinâmica e escores de satisfação, sem quaisquer efeitos colaterais importantes [22]. Ketofol em infusão continua também sido descrito na literatura, fornecendo sedação adequada e segura quando usada por curto período de tempo (menos de 24 horas) para pacientes gravemente enfermos nas unidades de terapia intensiva, com recuperação rápida e sem complicações clinicamente significativas[23].

O estudo de Wang e col. (2012) investigou as misturas de propofol-ketamina nas proporções de 2: 1; 3: 1 e 4: 1 comparadas com a combinação de propofol e fentanil, bem como com o propofol isolado. O estudo demonstrou que o ketofol era tão seguro e eficaz quanto a combinação de propofol e fentanil. As proporções de 2: 1, 3: 1 e 4: 1 foram muito eficazes para o procedimento. A eficácia da sedação, recuperação e tempo de descarga nas proporções de 3: 1 e 4: 1 de ketofol se apresentaram comparáveis. Além disso, a incidência de depressão respiratória e tontura pós-procedimento na proporção de 4: 1 (40 mg de ketamina e 160 mg de propofol em seringa de 20 mL) foi relativamente menor do que nas outras proporções de ketofol. Doses adicionais de propofol no grupo propofol foram também significativamente maiores[24].

Phillips et al. compararam a combinação ketamina + propofol com propofol em 28 pacientes submetidos a PSA no serviço de emergência. As doses intravenosas de ketamina variaram de 0,5 a 1 mg/kg, com 0,75 mg/kg de propofol. As doses intravenosas comparativas de propofol variaram de 0,5 a 1,5 mg/kg. O desfecho primário foi a adequação da sedação medida pela escala do índice bispectral (BIS). O grupo ketofol apresentou menor diferença no BIS entre a linha de base e a meta de sedação. Os resultados de segurança revelaram uma redução significativamente menor da pressão arterial no grupo ketofol. Nenhum dos grupos apresentou depressão respiratória ou diferença significativa no tempo de sedação[25].

Mais recentemente em janeiro de 2019, foi publicada uma revisão sistemática com metanálise para avaliar o uso de ketofol na unidade de emergência. Foi realizada uma pesquisa nos bancos de dados do PubMed, Scopus, ProQuest, Medline (Ovíd) de 1990 a agosto de 2017 selecionando ensaios clínicos randomizados (ECR) abrangendo uma população do estudo com idade ≥18 que foi admitida na emergência. O número total de indivíduos foi 1250, dos quais 635 foram tratados com propofol e 615 foram tratados com ketofol. Apesar de dois dos cinco estudos demonstrarem melhor qualidade de sedação com ketofol, os outros três não encontraram diferença significativa entre o propofol e o ketofol. Entretanto, o estudo encontrou uma menor incidência de efeitos adversos respiratórios no grupo ketofol do que no grupo propofol. Com relação à proporção das drogas na mistura, os estudos mostraram indivíduos que receberam doses na proporção de 1:1 a 1:4 (ketamina-propofol) não sendo encontrada diferença significativa no tempo de sedação, satisfação do paciente e efeitos adversos. Assim, houve doses descritas de 0.75mg/kg-0.75mg/kg; 1mg/kg-1mg/kg; 1,3mg/kg-1.3mg/kg; 0.5mg/kg-1.5mg/kg. A revisão sistemática e metanálise conclui que a mistura de ketamina/propofol (ketofol) tem menos efeitos adversos respiratórios do que o propofol isolado quando usada na sedação de procedimento na unidade de emergência[26].

Especificamente para intubação endotraqueal, existem estudos que avaliaram a eficácia do uso do ketofol na redução do risco de HPI. Em 2015, uma revisão de series de casos concluiu a combinação ketofol foi associada a sedação adequada e estabilidade hemodinâmica por até 15 minutos após a intubação[27]. 

Mais recentemente (16/07/2019) foram publicados os resultados do PACE Trial. O objetivo foi determinar se uma mistura de ketamina e propofol para intubação endotraqueal de emergência em pacientes críticos era superior ao etomidato. O endpoint primário foi a alteração na pressão arterial média desde o início até 5 minutos após a administração do fármaco. Trata-se de um ensaio clínico de superioridade em grupo, de pacientes da emergência, estratificado, com múltiplas unidades, randomizado, conduzido em um centro médico acadêmico terciário. Os pacientes adultos/cirúrgicos/ de transplante/unidade de terapia intensiva oncológica submetidos à intubação de emergência foram aleatoriamente distribuídos para receber ou uma mistura de doses baixas de ketamina/propofol [0,5 mg/kg de ketamina e propofol cada] ou dose reduzida de etomidato [0,15 mg/kg] para intubação de emergência. 160 participantes foram randomizados e 152 (79 de ketamina/propofol, 73 de etomidato) foram incluídos na análise. Não houve diferença estatisticamente significativa na alteração da pressão arterial média desde o início até 5 minutos após a administração do fármaco [diferença de tratamento (PAM com mistura de ketamina/propofol – PAM com etomidato): -2,1 mmHg; IC 95% (-6,9 mmHg, +2,7 mmHg); P = 0,385]. Além disso, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi demonstrada na alteração da pressão arterial média em relação aos valores basais aos 10 e 15 minutos após a administração da droga, sem diferença estatística no uso de agentes vasoativos de início recente ou dificuldade de intubação entre os grupos. Mais pacientes no grupo do etomidato necessitaram de transfusões de series não-vermelhas [16 (22%) vs. 8 (10%), P = 0,046]. Para pacientes que realizaram teste da adrenal, mais pacientes no grupo etomidato desenvolveram insuficiência adrenal imediata [13/16 (81%) vs. 5/13 (38%), P = 0,027]. Eventos adversos graves foram raros, 2 (3%) [parada cardíaca, hipotensão] na mistura ketamina/propofol e 4 (5%) [hipertensão, hipotensão] com etomidato (P = 0,430). O PACE Trial conclui que em uma população heterogênea de paciente críticos, a mistura de ketamina/propofol não foi superior a uma dose reduzida de etomidato na preservação da hemodinâmica por intubação, mas parece ser um agente de indução alternativo seguro em pacientes críticos[28].

A ketamina (ou cetamina) vem geralmente em fr.-ampola de 10 mL contendo 50mg/ml de cloridrato de cetamina. O propofol vem em ampolas de 10mg/ml.

Para administração em bolus, sando a proporção para uma mistura de ketofol de 1:1, aspira-se numa seringa de 20ml, 8ml de SF 0.9% e logo 2ml de ketamina (100mg). A seguir, aspira-se 10ml de propofol (100mg) obtendo-se uma solução de 20ml de ketofol contendo 5mg/ml de cada droga. Usando 1mg/kg para um paciente de 70kg teria que se usar 70mg o que corresponderia a 14ml de propofol (5mg/ml). Caso deseje-se usar 0.5mg/kg administra-se 7ml da solução de ketofol[29].

KETADEX OU KETODEX (KETAMINA + DEXMEDETOMIDINA)

A dexmedetomidina é um agonista adrenérgico alfa-2 central altamente seletivo que liga todos os três subtipos (A, B e C) dos receptores alfa-2 adrenérgicos no cérebro. É semelhante à clonidina, mas 8 a 10 vezes mais específica para o receptor alfa-2 central. A dexmedetomidina induz a sedação agindo no locus ceruleus, aumentando assim a atividade dos neurônios GABA inibitórios no SNC. Sua seletividade para os receptores do SNC lhe permite sedação moderada que espelha a fase não-REM do sono natural, sem depressão respiratória excessiva ou vasodilatação. Tem efeito amnésico mínimo em comparação com alguns outros sedativos. A dexmedetomidina foi inicialmente aprovada pela FDA em 1999 como um sedativo de curto prazo para pacientes criticamente doentes, ventilados mecanicamente. Tem sido amplamente utilizado e estudada nas áreas de anestesia e cuidados intensivos para uma variedade de indicações incluindo: sedação e analgesia contínuas, prevenção e controle de delirium em UTI, síndromes de abstinência de álcool e drogas, atenuação dos efeitos cardiovasculares da intoxicação por estimulantes agudos anestesia neuroaxial e regional, e para melhorar a sincronia do ventilador na intubação acordada[30] [31] [32].

A monoterapia com dexmedetomidina pode não ser ideal para a sedação durante o procedimento devido ao tempo de recuperação tardio, e por possuir analgesia e amnésia limitadas. Há um interesse crescente na combinação de dexmedetomidina com ketamina, às vezes chamada de “ketadex” ou “ketodex”. Tanto a experiência anedótica quanto alguns estudos piloto demonstram a utilidade e a justificativa da terapia combinada. Quando usada em combinação, a dexmedetomidina pode limitar a taquicardia, a hipertensão, a sialorréia e os efeitos colaterais dissociativos associados à Ketamina[33] [34] [35] [36]. O início rápido da ketamina permite uma sedação rápida, enquanto a estimulação do aumento do fluxo do sistema nervoso simpático evita a bradicardia e a hipotensão relatadas com a dexmedetomidina[37]. 

A literatura sobre a combinação de dexmedetomidina e ketamina é limitada, mas promissora. Um recente estudo piloto sugerem que a combinação de Ketamina e dexmedetomidina para o PSA adulto no departamento de emergência é uma alternativa segura e eficaz a outros agentes atualmente disponíveis para o PSA, apresentando uma baixa incidência de efeitos adversos respiratórios e um perfil de segurança que se aplica a uma população com risco aumentado para esses eventos[38]. Estudo recente mostrou a utilidade do ketodex para sedação de paciente submetidos a exame de ressonância magnética. A eficácia da sedação com ketodex mostrou menor tempo de varredura e menor ocorrência de complicações comparadas ao midazolam[39].

Usualmente dexmedetomidina (ampolas de 2ml com 100mcg/ml) é usada numa dose de ataque de 1 mcg/kg ao longo de 10 minutos, seguida por uma infusão de 0,2-0,7mcg/kg/h para sedação contínua. Quando combinado com ketamina, o esquema mais comum é um bolus de 1 mg/kg de ketamina + 1mcg/kg em bolus de dexmedetomidina. Estes podem ser combinados em 100 mL de solução salina normal e administrados durante 10 minutos. Se sedação adicional for necessária, uma infusão de dexmedetomidina a 1 mcg/kg/h e bolus de 0,25-0,5 mg/kg de ketamina intermitente podem ser administrada conforme necessário a cada 10-15 minutos até que o procedimento esteja completo. A reação adversa mais comumente relatada com a dexmedetomidina intravenosa é bradicardia e hipotensão. Esses efeitos podem ser dose-dependentes ou cumulativos quando o medicamento é usado em conjunto com outros sedativos que compartilham esses efeitos adversos. Diversos estudos e relatos de casos mostraram que a infusão contínua e em bolus nas doses descritas acima é segura e eficaz, com potencial mínimo de efeitos adversos. O uso deve ser evitado em pacientes em uso de betabloqueadores e naqueles com disfunção hepática significativa[40].

Entretanto, recentemente em janeiro de 2019 no Society of Critical Care Medicine’s 2019 Critical Care Congress (48th Critical Care Congress) foi apresentado um estudo australiano mostrando que pacientes que recebem doses analgésicas de ketamina seguidas de dexmedetomidina (combinação não simultânea) devem ser cuidadosamente monitorizados antes e imediatamente após alta hospitalar por causa de potenciais efeitos neurocognitivos comportamentais decorrentes da combinação dessas drogas. Segundo esse estudo nas doses analgésicas necessárias para o alívio da dor, a ketamina administrada em combinação com dexmedetomidina prejudica o pensamento, o comportamento e a memória. Estes efeitos ocorreriam tanto durante o período de tratamento em que as drogas estão sendo administradas e até duas horas após o tratamento. O estudo avaliou os efeitos neurocognitivos da ketamina isolada e em combinação com dexmedetomidina ou fentanil em 39 pacientes. Os pacientes receberam um bolus de ketamina de 0,3 mg/kg, seguido por uma infusão de ketamina de 0,15 mg/kg por hora durante três horas. Uma hora e 30 minutos após receberem a dose de ketamina, 19 pacientes receberam infusão de dexmedetomidina de 0,7 mcg/kg por hora e 20 receberam três injeções de 25 mcg de fentanil por 1,5 horas. Pacientes que receberam apenas ketamina tiveram sua velocidade psicomotora significativamente reduzida, bem como a precisão das respostas às duas perguntas simples e complexas. Além disso, a recordação e a memória de reconhecimento também foram prejudicadas, mas a ketamina não alterou as funções executivas. Após a administração concomitante de dexmedetomidina, os efeitos negativos de desempenho pioraram e os déficits de memória foram persistentes no pós-tratamento (p <0,0001). Em contraste, aqueles que usaram fentanil tiveram apenas um modesto déficit agudo na precisão psicomotora e velocidade (p<0,05). Portanto, na comparação de grupos na co-administração de medicamentos revelou déficits neurocognitivos comparativamente maiores na associação ketamina-dexmedetomidina (p<0.05) caraterizados por acentuado prejuízo nas habilidades relacionadas à velocidade psicomotora, atenção, inibição da resposta, flexibilidade cognitiva, processamento mental e memória, sugerindo assim um efeito sinérgico da dexmedetomidina sobre os efeitos neurocognitivos produzidos pela ketamina quando usadas em doses analgésicas[41].

CONCLUSÃO:

Muito embora o uso de combinações de drogas como ketamina + propofol (ketofol) e ketamina + dexmedetomidina (ketodex) seja uma prática muito frequente no campo da anestesia e nos procedimentos de sedação e analgesia nas unidades de emergência, ainda existe pouca evidência acerca da sua segurança e eficácia em pacientes das unidades de terapia intensiva. Embora seja um campo promissor, há necessidade de se aguardar maiores estudos que contemplem pacientes internados na UTI.

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