ATUALIZAÇÃO NO CHOQUE VASOPLÉGICO
PARTE II. TERAPIA VASOPRESSORA MULTIMODAL PRECOCE
I.
MANEJO CONVENCIONAL DO CHOQUE VASOPLÉGICO
1.
TERAPIA INICIAL VASOPRESSORA
A abordagem
clássica para o tratamento do choque vasoplégico que não responde a uma
estratégia de ressuscitação inicial com fluidos é o uso de drogas vasopressoras
a base de catecolaminas em doses tituláveis visando atingir uma pressão
arterial média (PAM) alvo definida em diretrizes e guidelines. Entretanto,
há muito que se debate se o início do vasopressor deveria ser precoce ou tardio
e como definir em termos de tempo, o que seria “precoce” e “tardio”.
Assim,
esta revisão levanta os seguintes questionamentos:
a).
Quando iniciar o vasopressor?
b).
Em que momento iniciar um segundo vasopressor? e,
c).
Qual segundo vasopressor deveria ser escolhido? Há evidência para um
terceiro?
1.1 QUANDO
INICIAR O VASOPRESSOR (INÍCIO PRECOCE VERSUS TARDIO)?
A obtenção de
uma pressão de perfusão adequada capaz de gerar um gradiente de oxigenação entre
os capilares e os tecidos perfundidos é o objetivo central da ressuscitação no
choque vasodilatador. Atrasos na restauração dessa pressão de perfusão estão
associados a falências orgânicas e a aumento do risco de morte[1] [2] [3]. Muito
tem se discutido se para o iniciar uma droga vasopressora deva se esperar antes
os efeitos da ressuscitação inicial com fluidos, para em caso de falha, iniciar
o vasopressor. Entretanto, uma estratégia inicial de ressuscitação de fluidos “adequada”
abrange não apenas o “bolus” inicial preconizado em algumas diretrizes (20 a
30ml/Kg) administrado em 6h, 3h ou 1h, já que a ressuscitação volêmica poderia
continuar por mais tempo e com maior volume de fluido caso o paciente demonstre
ser ainda fluidoresponsivo (usando marcadores dinâmicos) e fluidotolerante (sem
sinais de congestão venosa).Desta maneira, iniciar o vasopressor somente após
insucesso de uma estratégia de ressuscitação de fluidos “adequada” poderia
representar um tempo excessivo. No outro extremo, também surge a questão de
iniciar o vasopressor precocemente juntamente com a ressuscitação de fluidos.
Em
2014, o estudo de Beck V. e col., demostrou que, após o ajuste para a gravidade
da doença, o atraso no início do vasopressor foi associado a um aumento na
morte hospitalar (OR 1,02, IC 95% 1,01-1,03, p < 0,001), que foi maior
quando os atrasos foram superiores a 14,1 hr (OR 1,34, IC 95% 1,03-1,76, p =
0,048)[4]. No
mesmo ano, outro estudo de Bai X. e col., mostrou que o risco de morte aumentou
em 5,3% para cada hora que o início do vasopressor foi atrasado, semelhante ao
risco de mortalidade dependente do tempo de atraso no início de antimicrobianos
na sepse[5]. Em
2020, Colon Hidalgo D. e col., publicaram um estudo de coorte, que demostrou
que aqueles que receberam vasopressores dentro de 6 h do início do choque
atingiram PAMs duas vezes mais rápido (1,5 vs. 3,0 h, p < 0,01), passaram
mais tempo sem vasopressores nas primeiras 72 h de choque (34,5 vs. 13,1 h, p =
0,03), e foram independentemente quase 3 vezes mais propensos a sobreviver em
30 dias (mortalidade para vasopressores após 6 h; OR 2,9, IC 95% 1,3-7,0, p não
relatado)[6].
No mesmo ano, o estudo de Black LP e col., mostrou que quando o início do
vasopressor foi atrasado > 4 h, as chances de agravamento da falência
orgânica aumentaram quatro vezes (OR 4,34, IC 95% 1,47–12,79, p = 0,008),
quando comparados àqueles que receberam vasopressores em < 4 h[7]. Ainda
em 2020, o estudo de Gustavo A. Ospina e col., mostrou que o início precoce de
norepinefrina (dentro/antes da próxima hora da ressuscitação inicial com
fluidos) parece ser seguro, podendo limitar a quantidade de fluidos para
ressuscitar o choque séptico e podendo levar a melhores resultados clínicos[8]. As
diretrizes da Surviving Sepsis Campaign (SSC) normalmente tem se
limitado a orientar o uso de vasopressor em função de meta pressórica a ser
atingida, sem citar o momento da sua introdução. Entretanto, em 2018, uma
atualização dessas diretrizes da Surviving Sepsis Campaign (SSC)
recomendou o início do vasopressor como parte do pacote de 1 hora recomendando
que seja feito “durante ou após a ressuscitação com fluido”[9].
Apesar disso, mais recentemente em 2021, nas novas diretrizes do SSC orientação
sobre o momento do início do vasopressor não consta expressamente[10]. O
estudo CENSER avaliou o início da norepinefrina dentro de 1 h após o choque
(início precoce) num ensaio prospectivo, duplo-cego e randomizado. Aqueles que
foram randomizados para receber norepinefrina de forma precoce tiveram maior
probabilidade (OR 3,4, IC 95% 2,09–5,53, p < 0,001) de reversão do choque
(PAM > 65 mmHg em 2 leituras, débito urinário > 0,5 ml/kg/h durante 2 h,
e redução de 10% do lactato basal) às 6 h. Não houve diferenças na
mortalidade hospitalar em 28 dias, embora este estudo de fase II não tenha
poder para avaliar mortalidade. É interessante, no entanto, notar que os que
receberam norepinefrina de forma precoce foram menos propensos a apresentar
edema pulmonar cardiogênico (OR 0,70, IC 95% 0,56–0,87, p = 0,004) ou arritmias
(OR 0,74, IC 95% 0,56–0,94, p = 0,03) [11].
Entretanto, mais recentemente em abril de 2022, um estudo prospectivo,
multicêntrico, observacional publicado por Hye Ju Yeo e col., avaliou se a
administração de um vasopressor dentro de 1 hora contada a partir do início da
ressuscitação de fluido afetou a mortalidade e disfunção orgânica em pacientes
com choque séptico. 16 hospitais terciários ou universitários na República da
Coreia recrutaram 415 pacientes com choque séptico classificando-os em grupo
precoce (149, com início do vasopressor dentro da 1 hora) e tardios (149, com
início após 1 hora). O tempo médio entre o início do fluido e o início do vasopressor
foi de 0,3 h no grupo precoce e 2,3 h no grupo tardio. Não houve diferença
significativa no volume de bolus de fluido dentro de 6 horas (33,2 vs 35,9
mL/kg) entre os grupos. O escore de SOFA e o nível de lactato no dia 3 na UTI
foram significativamente maiores no grupo precoce do que no grupo tardio (SOFA
de 9,2 vs 7,7; nível de lactato de 2,8 vs 1,7 mmol/L). Em análises
multivariadas de regressão de Cox, o uso precoce de vasopressores foi associado
a um aumento significativo no risco de mortalidade em 28 dias (razão de risco,
1,83; IC 95%, 1,26-2,65)[12].
1.2
EM QUE MOMENTO INICIAR UM SEGUNDO VASOPRESSOR?
Como
visto acima, apesar da controvérsia entre as evidências citadas, a maioria sustenta
que o início precoce da terapia vasopressora seria melhor que o tardio.
Há
muito tempo que a norepinefrina (noradrenalina) tem sido recomendada como a
droga vasopressora de escolha ou de primeira linha no manejo do choque
vasoplégico (ficando dopamina e adrenalina como alternativas, na ausência da
norepinefrina) com orientações pouco consistentes a respeito da seleção e o
momento da associação de outra(s) droga(s) vasopressora(s)[13],
levando a uma considerável heterogeneidade na prática do médico intensivista à
beira do leito[14]. Essa
abordagem, passo a passo, tradicionalmente envolve uma dose inicial de
norepinefrina em infusão contínua, que vai subsequentemente sendo aumentada (caso
não se atinja a meta ou alvo de pressão), chegando muitas vezes a níveis
tóxicos. Espera-se chegar a um ponto de “ausência de resposta à norepinefrina”
para somente aí associar um segundo vasopressor.
Apesar
de não existir uma definição consensual universal, o termo choque refratário
tem sido frequentemente usado durante o manejo do choque circulatório (independentemente
de sua etiologia), para alertar sobre uma ausência de resposta à terapia
vasopressora inicial.
Em
2013, uma revisão no Brasil, definia choque refratário como aquele com
necessidade de > 0,5 mcg/kg/min de noradrenalina/adrenalina por > 1h ou
>1 mcg/kg/min em qualquer período de tempo[15]. Em
2018, uma revisão apontou que uma definição razoável de choque refratário
seria uma resposta inadequada à terapia com alta dose de vasopressor, definida
como ≥ 0,5 mcg/kg/min de norepinefrina ou dose equivalente de outro vasopressor[16]. Durante
muito tempo, esse status de choque refratário tem sido usado como o
momento para a introdução de uma segunda droga vasopressora como a
vasopressina. Desde as primeiras diretrizes do Surviving Sepsis Campaign
(SSC) em 2004, existe a recomendação da associação de vasopressina para
manejo do choque séptico em pacientes refratários a outros vasopressores, sem,
no entanto, a própria SSC definir o que seria esse choque refratário[17]. As
sucessivas diretrizes (2008, 2012, 2017), mantiveram essa recomendação, sem
também incluir a definição de choque refratário[18] [19] [20].
Entretanto, as mais recentes diretrizes do SSC de 2021 trazem, dentro da 38
recomendação (sugestão de associação da vasopressina à norepinefrina), uma
observação decorrente da prática dos autores, no sentido de a vasopressina
geralmente ser iniciada quando a dose de norepinefrina está na faixa de
0,25–0,5 μg/kg/min[21].
Essa
estratégia de adiar a associação de um segundo vasopressor em função de uma
determinada dose do primeiro, poderia atrasar a obtenção de pressões de
perfusão adequadas e, em última análise, poderia contribuir para levar à
falência progressiva de múltiplos órgãos e, por sua vez, as chances de morte
aumentariam a cada aumento progressivo no número de falências totais de órgãos[22].
Entretanto,
evidencias para o início de um segundo vasopressor são escassas.
Recentemente,
em abril de 2022, um grande estudo de coorte retrospectivo publicado por Gretchen
L Sacha e col., descobriu que quando a vasopressina foi adicionada à
norepinefrina no choque séptico como segundo vasopressor, o risco de
mortalidade hospitalar aumentou de 12-18% quando houve atraso no início da
vasopressina a partir de início do choque (2,1-12,2 h). No total, 1.610
pacientes foram incluídos. No momento do início da vasopressina, os pacientes
tinham uma média de concentração de lactato de 3,9 mmol/L (2,3-7,2 mmol/L),
dose de norepinefrina de 25 µg/min (18-40 µg/min) e tempo de 5,3 horas
(2,1-12,2 h) decorrido desde o início do choque. As chances de mortalidade
intra-hospitalar aumentaram 20,7% para cada aumento de 10 µg/min na dose de
norepinefrina até 60 µg/min no momento do início da vasopressina (razão de
chances ajustada, 1,21 [IC 95%, 1,09-1,34]), mas nenhuma associação foi
detectada quando a dose de norepinefrina excedeu 60 µg/min (razão de chances
ajustada, 0,96 [IC 95%, 0,84-1,10]). Houve interação significativa entre o
momento de início da vasopressina e a concentração de lactato (p = 0,02) para a
associação com mortalidade hospitalar. Uma associação linear entre o aumento da
mortalidade hospitalar foi detectada para o aumento da concentração de lactato
no momento do início da vasopressina, mas nenhuma associação foi detectada para
o tempo decorrido desde o início do choque. maior dose equivalente de
norepinefrina no início da vasopressina. Assim, uma maior concentração de
lactato no início da vasopressina foi associada a maior mortalidade hospitalar
em pacientes com choque séptico que receberam vasopressina[23]. Talvez
todos esses sejam sinais de que um início mais rápido e mais precoce para
associação de vasopressores não catecolaminas seja necessário, visando agir enquanto
o ambiente fisiológico ainda é favorável, ou o choque ainda não progrediu a um
ponto de irreversibilidade.
HIPERLACTATEMIA
No choque, a
hipotensão arterial reduz a oferta de oxigênio, levando à hipóxia tecidual
regional e global. Consequentemente, a utilização de oxigênio no nível
celular é prejudicada com oxidação mitocondrial
inadequada. Concomitantemente, o choque vasoplégico é frequentemente
acompanhado por um estado hiperdinâmico secundário ao estresse (por exemplo,
sepse), levando à glicólise anaeróbica, contribuindo ainda mais para a produção
excessiva de lactato[24]. O
resultado final é um estado de hiperlactatemia que é exacerbado pela acidemia
que prejudica a depuração do lactato pelo fígado.
A
hiperlactatemia tem sido consistentemente uma marca de mau prognóstico no
choque vasoplégico. Em uma coorte de sepse grave e choque séptico, as
concentrações iniciais de lactato foram maiores (7,3 mmol/l) naqueles que
morreram dentro de 24 horas da apresentação em comparação com aqueles vivos
após 24 horas (3,3 mmol/l). Em uma análise multivariada nesta população,
esta concentração inicial de lactato e a disfunção multiorgânica, conforme avaliada
pelo SOFA modificado (mSOFA) foram preditores independentes de morte precoce[25]. Da
mesma forma, fora do período de apresentação imediata, lactato > 4 mmol/l
foi independentemente associado a um risco três vezes maior de morte em 28 dias
no choque séptico (OR 3,0, IC 95% 2,1–4,1, p < 0,001), independentemente do
uso de vasopressor[26]. Mesmo
entre os pacientes com choque séptico que necessitam de vasopressores, aqueles
que experimentam pelo menos uma concentração de lactato superior a 2,5 mmol/l
em qualquer momento durante o curso do choque, têm quase metade da sobrevida
(57,1%) do que aqueles sem hiperlactatemia (92,3%) em 100 dias (p < 0,0001)[27]. Curiosamente,
mesmo quando a concentração de lactato está dentro de “limites considerados normais”,
aqueles com aumentos relativos ao limite superior da faixa normal apresentam
maior probabilidade de morte[28]. Em
conjunto, a hiperlactatemia no choque vasodilatador parece resumir um sério
déficit na perfusão adequada dos órgãos. De fato, o risco de falência de
múltiplos órgãos e morte aumenta com o aumento da concentração de lactato[29].
Além
do prognóstico, a concentração de lactato pode fornecer informações valiosas
sobre a seleção de vasopressores e considerações de tempo, particularmente
quando se trata de vasopressores não adrenérgicos adicionados a
catecolaminas. Embora apenas menos da metade dos pacientes que recebem
vasopressina apresente uma resposta hemodinâmica favorável, a resposta é duas
vezes mais provável entre aqueles com concentrações mais baixas de lactato (OR
2,15, IC 95% 1,39–3,32, p < 0,001), que por sua vez, está associada a uma
maior probabilidade de sobrevivência na UTI[30]. Recentemente,
em um estudo de coorte de pacientes com choque séptico, quando a adição de
vasopressina à norepinefrina foi adiada, as chances de morte intra-hospitalar
aumentaram com o aumento da concentração de lactato em até 18% por mmol/l em
12,2 h após o início do choque (IC 95% 1,07–1,32)[31]. Da
mesma forma, a experiência pós comercialização com angiotensina II sintética
demonstra uma resposta hemodinâmica e de sobrevida semelhante no que se refere
à concentração de lactato. Num estudo publicado, apesar de que pacientes
que receberam angiotensina II sintética eram mais graves (SOFA basal de 12 e
APACHE II de 30), os respondedores hemodinâmicos tiveram uma concentração de
lactato basal mais baixa (6,5 mmol/l) em comparação com os não respondedores
(9,5 mmol/l), e em um modelo multivariável a probabilidade de resposta
hemodinâmica foi maior com lactato mais baixo (OR 1,11 por mmol/l, IC 95%
1,05–1,17, p < 0,001) e a mortalidade em 30 dias foi menor com lactato mais
baixo (OR 0,94 por mmol/ l, IC 95% 0,91–0,96, p < 0,001)[32].
DOSES DE
CATECOLAMINAS
Uma
preocupação frequentes na titulação do vasopressor é a ocorrência de feitos
adversos durante a titulação da dose. Com seus potentes efeitos
vasoconstritores nos receptores alfa-adrenérgicos em toda a periferia vascular,
o excesso de estimulação pode ser prejudicial, com os vasos distais
permanecendo mais suscetíveis, levando a isquemia de dedos e hipóxia
esplâncnica, resultando em necrose e morbidade grave[33] [34]. Além
dos efeitos vasoconstritores desejados das catecolaminas, a estimulação do
receptor beta a nível do miocárdio tornou esses agentes particularmente
intoleráveis. A arritmia é comum e ocorre em até um terço dos que recebem
norepinefrina no choque séptico e está associada ao aumento do risco de morte. A
duração e a dosagem de norepinefrina mostraram valor na previsão de arritmia, e
o risco aumenta em 6% para cada aumento de 5 μg/min na dosagem máxima de
norepinefrina[35].
A dosagem
cumulativa de exposição à norepinefrina tem sido uma medida objetiva facilmente
identificável para prever o prognóstico no choque séptico. Em comparação
com uma mortalidade aproximada em 90 dias de 25% entre > 3.000 pacientes
internacionais com choque séptico na metanálise do PRISM[36],
aqueles que necessitaram de altas doses de norepinefrina tiveram taxas de
mortalidade variando de 60% a mais de 90 % (Tabela 1)[37] [38] [39] [40] [41] [42].
TABELA 1: Doses
de norepinefrina e mortalidade (Crit Care 26, 76, 2022)
Além
do prognóstico, a dosagem de catecolaminas é um marcador fácil, à beira do
leito, para decidir sobre o aumento do vasopressor. No estudo de
referência para vasopressina (VASST), os pacientes que receberam vasopressina
quando a dosagem de norepinefrina foi < 15 µg/min apresentaram menor mortalidade
em 28 dias (26,5% vs. 35,7%, p = 0,05) e 90 dias (35,8% vs. 46,1%, p = 0,04)[43]. Da
mesma forma, em uma análise recente de > 1.500 pacientes com choque séptico,
o risco de mortalidade intra-hospitalar foi aumentado em 20,7% para cada
aumento de 10 µg/min na dose de norepinefrina no momento da adição de
vasopressina como agente de segunda linha[44]. Mais
importante ainda, independentemente da taxa de resposta e gravidade inicial da
doença, o risco de mortalidade é independentemente menor se houver uma resposta
hemodinâmica positiva à vasopressina (OR 0,51, IC 95% 0,35-0,76, p = 0,001) e
angiotensina II (HR 0,50, 95% IC 0,35–0,71, p < 0,001)[45] [46]. Todos
esses dados sugerem que a restauração hemodinâmica e a reversão do choque são
determinantes cruciais na probabilidade de sobrevida.
USO
DE BIOMARCADORES
Para
adaptar a terapia vasopressora no choque vasoplégico, o prognóstico fenotípico
e a resposta farmacológica precisam ser caracterizados.
Existem
vários biomarcadores candidatos emergentes que demonstraram associação com a
resposta vasopressora e resultados no choque séptico (Tabela 2). As
variações genéticas na ARDβ2 que codifica o receptor β2-adrenérgico foram
associadas a uma maior necessidade de norepinefrina, maior disfunção renal,
hematológica, hepática e neurológica e um aumento da mortalidade em 28 dias no
choque séptico[47]. Da
mesma forma, variantes no AGTRAP, a proteína associada ao receptor de
angiotensina II tipo 1, têm sido associadas à redução da PAM, menor tônus
vascular e aumento da mortalidade em 28 dias[48]. Curiosamente,
defeitos no LNPEP (leucil e cistinil aminopeptidase), também conhecidos como
vasopressinase, têm sido associados ao aumento da depuração da vasopressina
plasmática e aumento da mortalidade em 28 dias[49]. Elevações
das concentrações plasmáticas de angiopoietina-2, um fator de crescimento
endotelial que promove vazamento vascular, tem sido associado a disfunção
renal, hepática e de coagulação, bem como aumento da mortalidade em 7 e 28 dias[50]. Embora
exista a chamada deficiência relativa de vasopressina nos estágios iniciais do
choque séptico[51],
as concentrações plasmáticas de vasopressina não demonstraram prever a resposta
positiva à administração de vasopressina exógena, e as correlações de
resultados são mistas[52].
TABELA 2. Biomarcadores potenciais para
terapia vasopressora (Crit Care 26, 76, 2022)
Embora o
lactato tenha sido um marcador prognóstico de doença crítica e choque, a renina
sérica está emergindo rapidamente como um preditor potencialmente superior de
mortalidade em vários estados de choque na UTI. O aumento da renina sérica
(valores > 40 pg/ml) está associado a déficit de angiotensina II. Dois
estudos separados mostraram que uma concentração absoluta elevada de renina e
uma taxa de aumento de renina foram superiores ao lactato em associações com
UTI e mortalidade hospitalar em pacientes críticos[53] [54]. É
importante ressaltar que a renina parecia estável e as concentrações não foram
influenciadas de forma apreciável pela terapia de substituição renal ou drogas
que alteram a cascata renina-angiotensina (ou seja, inibidores da ECA e
bloqueadores dos receptores da angiotensina)[55]. A
administração de angiotensina II exógena demonstrou beneficiar favoravelmente
os resultados de sobrevida naqueles com choque e renina alta[56] [57]. Uma
das maiores barreiras clínicas para o uso deste biomarcador em conjunto com ou
como alternativa ao lactato é a falta de um verdadeiro ensaio point-of-care
que permitiria ressuscitação direcionada à beira do leito em resposta às
concentrações em tempo hábil[58] [59].
1.3 QUAL
SEGUNDO VASOPRESSOR DEVERIA SER ESCOLHIDO? HÁ EVIDÊNCIA PARA UM TERCEIRO?
A
evidência sobre a estratégia terapêutica ideal para choque que requer
vasopressores em altas doses é escassa.
Como
já citado anteriormente, desde a publicação das primeiras diretrizes do Surviving
Sepsis Campaign (SSC) em 2004, existe a recomendação da escolha da vasopressina
como segundo vasopressor em associação à norepinefrina para manejo do choque
séptico. As sucessivas diretrizes (2008, 2012, 2017), mantiveram essa
recomendação. As mais recentes diretrizes do SSC de 2021 trazem, dentro da 38
recomendação (sugestão de associação da vasopressina à norepinefrina), uma
observação decorrente da prática dos autores, no sentido de a vasopressina ser
iniciada quando a dose de norepinefrina está na faixa de 0,25–0,5 μg/kg/min.
A
vasopressina é um hormônio peptídico endógeno produzido no hipotálamo e
armazenado e liberado pela hipófise posterior. Seu mecanismo de vasoconstrição é
multifatorial e inclui ligação a receptores V1 no músculo liso vascular,
resultando em aumento da pressão arterial. Estudos mostram que a concentração
de vasopressina é elevada no choque séptico precoce, mas diminui para a faixa
normal na maioria dos pacientes entre 24 e 48 h enquanto o choque continua. Este
achado foi chamado de “deficiência relativa de vasopressina” pois, na presença
de hipotensão, espera-se que os níveis de vasopressina sejam elevados. A
importância desse achado é desconhecida. Ao contrário da maioria dos
vasopressores, a vasopressina não é titulada sendo recomendado seu uso em uma
dose fixa de 0,03 unidades/min para o tratamento do choque. Em ensaios clínicos,
a vasopressina foi usada até 0,06 unidades/min (VANISH study)[60].
Doses mais altas de vasopressina foram associadas a isquemia cardíaca, digital
e esplâncnica. Quanto à terapia combinada, o estudo principal (VASST study)
comparando a norepinefrina isolada com a norepinefrina mais vasopressina
(0,01–0,03 U/min) não apresentaram melhora na mortalidade em 28 dias (39,3% vs
35,4%, p = 0,26)[61]. No
entanto, em uma análise de subgrupo, pacientes com menos choque grave recebendo
norepinefrina < 15 μg/min teve melhor sobrevida com a adição de vasopressina
(26,5% vs. 35,7%, p = 0,05). Ambos VANISH e VASST demonstraram que a
vasopressina tem um efeito poupador de catecolaminas. Assim, o uso precoce de
vasopressina em combinação com norepinefrina pode ajudar a reduzir a carga
adrenérgica associada. Numa revisão sistemática de 10 ensaios clínicos
randomizados, vasopressina com norepinefrina reduziu mortalidade em comparação
com a norepinefrina sozinha (RR 0,91; IC 95% 0,83-0,99), mas não reduziu a
necessidade de terapia renal substitutiva - TRS (RR 0,79; IC 95% 0,57–1,10). Não
houve diferença nos riscos de isquemia digital (RR 1,01; 95% IC 0,33–9,84) ou
arritmias (RR 0,88; 95% IC 0,63-1,23). O limiar para a adição de vasopressina
variou entre os estudos e ainda não está claro. Iniciar vasopressina quando a
dose de norepinefrina está na faixa de 0,25–0,5 μg/kg/min parece sensato segundo
a VANISH study. Outra meta-análise de ensaios clínicos randomizados sobre
choque distributivo mostrou menor risco de fibrilação com a combinação de
vasopressina e norepinefrina em comparação com a norepinefrina isolada[62]. No
entanto, uma recente meta-análise de dados de pacientes individuais com choque
séptico de 4 ensaios clínicos randomizados mostrou que vasopressina
isoladamente ou em combinação com norepinefrina levou a um maior risco de
isquemia digital (diferença de risco [RD] 1,7%; 95% IC 0,3-3,2), mas menor
risco de arritmia (RD -2,8%; IC 95% -0,2 a -5,3) em comparação com
norepinefrina sozinha[63].
Quanto
à possibilidade de associar um terceiro vasopressor, a epinefrina (adrenalina)
tem sido sugerida como segunda ou terceira linha vasopressora para pacientes
com choque séptico (diretrizes do SSC de 2021). Com o uso de norepinefrina em
concentrações elevadas, os receptores α1 podem já estar saturados e
desregulados[64].
Assim, o uso de outra droga como a epinefrina que tem como alvo os mesmos
receptores que a norepinefrina pode ser de utilidade limitada e a vasopressina certamente
seria mais adequada nesse cenário. A epinefrina em doses baixas poderia ser
útil em pacientes com choque séptico e disfunção miocárdica em razão dos
seus feitos predominantemente β em doses baixas (0.01 – 0.1 mcg/kg/min) comparado
com os efeitos predominantemente α em doses altas (0.1 – 2 mcg/kg/min). O fluxo
sanguíneo coronário é aumentado através de um aumento da duração relativa da
diástole em frequências cardíacas mais altas e através da estimulação dos
miócitos para liberar vasodilatadores locais, que contrabalançam amplamente os
efeitos vasoconstritores coronários mediados pelo efeito α-1[65] [66] [67].
Considerando estas caraterísticas farmacológicas da epinefrina o SSC de 2021 na
sua 39 recomendação assim orienta: Para adultos com choque séptico e
níveis inadequados de PAM apesar da norepinefrina e vasopressina, sugerimos
adicionar epinefrina (Recomendação fraca, evidência de baixa qualidade)
II TERAPIA VASOPRESSORA MULTIMODAL PRECOCE NO
CHOQUE VASOPLÉGICO
A
revisão de Wieruszewski, PM e Khanna, AK[68],
traz a abordagem do uso de “terapia vasopressora multimodal precoce”,
também chamada de “terapia inicial de amplo espectro com vasopressores”
por outros[69] [70].
Isso
seria uma estratégia análoga à da terapia antibiótica empírica precoce e de
amplo espectro na sepse suspeita ou confirmada. Embora atualmente não se
tenham dados convincentes, como os que se tem para antimicrobianos, certamente
existem fundamentos fisiopatológicos para o uso de doses mais baixas de várias
classes diferentes de vasopressores à medida que iniciamos o manejo do choque
vasoplégico. Evitar-se-ia assim os efeitos deletérios do uso de um único
vasopressor em doses elevada.
Esta
terapia multimodal inicial e precoce se combina com o uso de biomarcadores,
visando realizar o posterior descalonamento para um único agente vasopressor, em
função do perfil estabelecido por tais biomarcadores. Por exemplo, um
paciente com choque séptico em que os níveis de vasopressina são
desproporcionalmente baixos em comparação com o aumento do lactato e de
angiotensina II endógena (pacientes com renina sérica baixa), e onde o uso
inicial de vasopressina mostrou benefício clínico e laboratorial (atingindo
metas de perfusão), a estratégia multimodal poderia ser lentamente descalonada
para uma abordagem predominante com vasopressina. Da mesma forma, se durante
uma terapia multimodal precoce que inclua angiotensina II exógena (paciente com
renina sérica elevada), se observa uma excelente resposta à angiotensina II, seria
uma razão óbvia para descalonar a uma abordagem predominantemente com essa
droga vasopressora. De fato, o valor de testar a responsividade da
angiotensina II foi comprovado em estudos clínicos e pressagia um excelente
prognóstico em pacientes adequadamente escolhidos[71].
Haverá também aqueles com choque benigno, em que doses muito baixas de
catecolaminas podem ser tudo o que é necessário e claramente nem todos os
pacientes necessitarão de combinação de vasopressores. Finalmente, o uso de
adjuvantes não vasoconstritores (por exemplo, corticosteroides) direcionados à
patologia subjacente, como estratégias poupadoras de catecolaminas, não deve
ser ignorado para fornecer uma abordagem equilibrada para a ressuscitação geral
do choque vasodilatador[72] [73].
Esta
estratégia de terapia multimodal vasopressora, tem despertado o interesse da
comunidade científica. Para Guerci, P., Belveyre e col., em recente publicação
no Critical care de 06.05.2022 (comentando a revisão de Wieruszewski, PM e
Khanna, AK) o principal desafio continua sendo identificar prontamente os
perfis dos pacientes durante a fase inicial da ressuscitação. Defendem uma
abordagem personalizada de uso de vasopressores, sugerindo numa perspectiva
pragmática, considerar a cinética de incremento de dose de norepinefrina. Apontam
basicamente, dois perfis de necessidade de dose que podem ser observados em
pacientes à beira do leito. Um perfil “refratário”, que corresponde à
necessidade de aumento exponencial das doses de norepinefrina, e um perfil
“controlado” com aumento progressivo da dose de norepinefrina até um platô sem
atingir níveis tóxicos (Fig. 1).
Fig.
1 Perfis de paciente de acordo com a resposta à norepinefrina (Crit Care 26,
125, 2022)
Conforme
ilustrado na Fig.1, ambos os perfis ultrapassarão de forma semelhante o limiar
de 0,5 µg/kg/min de dose de norepinefrina (NE) e deveriam desencadear a
associação de arginina-vasopressina (AVP). No perfil refratário, quanto mais
precoce o início da AVP, maior a chance de evitar doses muito elevadas de norepinefrina
expondo o paciente a efeitos tóxicos. No perfil “controlado”, a adição de AVP
no limite de 0,5 µg/kg/min de norepinefrina poderia não ser necessária. Nessa
linha de busca de perfis, de faz necessário ensaios clínicos visando
identificar quais pacientes poderiam se beneficiar mais da associação precoce
de NE + AVP[74].
Finalmente,
o campo do início de inotrópicos é também um terreno a ser estudado na mesma
linha dos vasopressores, considerando que o choque vasoplégico por vezes já vem
associado a choque cardiogênico ou, este último se desenvolve como complicação
do primeiro (miocardiopatia séptica). Muito embora, a indicação clássica e genérica
tem sido a evidência de existência de disfunção miocárdica associada, pouco se
sabe sobre o momento certo da introdução considerando que a disfunção poderia
ser já crônica, agravada apenas pelo quadro agudo de choque. A associação de
inotrópicos baseado apenas no valor da saturação venosa central (SVcO2) deve
ser sempre analisada com cautela, toda vez que nem sempre uma queda na SVcO2
traduz queda do inotropismo, podendo ser reflexo do aumento da taxa de extração
de oxigênio por aumento do consumo (VO2) ou pela queda da oferta (DO2) não
dependente de inotropismo (queda de Hb, PaO2, etc.). O advento da ecocardiografia
à beira leito tem sido uma ferramenta de enorme valia nos últimos anos para
avaliar disfunção miocárdica no contexto de choque circulatório. Assim, futuras
investigações voltadas à investigação do momento certo em que um inotrópico deveria
ser introduzido.
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