TERAPIA INALATÓRIA BRONCODILATADORA NA U.T.I.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

Terapia inalatória ou aerossolterapia em pacientes graves/críticos, especialmente quando estão em ventilação mecânica tem sido campo de investigação e estudo para administração de medicações como broncodilatadores, corticoides, antinflamatórios, antibióticos e surfactante.

Frequentemente nos deparamos na U.T.I. com pacientes aos quais se indica uma terapia inalatória com uso de medicação broncodilatadora (principalmente fenoterol com ou sem associação de brometo de ipratróprio), em razão de algum quadro de broncoespasmo por diferentes patologias (asma, DPOC, ICC descompensada, reação anafilática, etc). A despeito de cada uma dessas patologias ter uma fisiopatologia diferente na geração e intensidade do broncoespasmo, a prescrição dessa terapia deverá seguir uma técnica e dosagem corretas para garantir sua eficácia, levando em consideração se o paciente está ou não em ventilação mecânica e se tem alguma contraindicação para o uso dessas medicações inalatórias. Em adultos, a terapia inalatória broncodilatadora é a mais frequentemente utilizada.

As duas medicações mais usadas na UTI para terapia inalatória broncodilatadora são:

1. FENOTEROL (agonista b2 adrenérgico): apresentação de 5mg/ml (exemplo: berotec)

2. BROMETO DE IPRATRÓPRIO (anticolinérgico): apresentação de 0.25mg/ml (exemplo: atrovent)

Sabe-se que nos Estados Unidos a referência é feita com base no Albuterol, denominação americana (USAN) do Salbutamol (Denominação Comum Internacional)[1]. Fora dos Estados Unidos, como no Brasil, temos o Fenoterol cujas doses para terapia inalatória são consideradas equivalentes às do salbutamol (albuterol)[2] [3] [4].

O UpToDate, traz uma boa referência de como usar tais medicações em pacientes ≥ 12 anos[5]:

Albuterol (salbutamol): Para broncoespasmo simples a dose usual seria de 2,5 mg 3 a 4 vezes ao dia, conforme necessário. Para alívio rápido: 1,25 a 5 mg a cada 4 a 8 horas, conforme necessário. Entretanto para crise de asma severa a dose recomendada é de 2,5 a 5 mg a cada 20 minutos por três doses. A seguir 2,5 a 10 mg a cada 4 horas, conforme necessário, ou 10 a 15 mg/hora continuamente. Apenas beta2-agonistas seletivos são recomendados. Para uma liberação ideal, diluir num mínimo de 3 mL com fluxo de gás de 6 a 8 L/min. Usar nebulizadores de grande volume para administração contínua. Pode-se misturar no nebulizador com solução de ipratrópio. Salienta que, as doses mais altas estão associadas a efeitos colaterais simpatomiméticos frequentes e graves e geralmente são reservadas para crises muito graves e refratárias. Ainda, altas doses podem estar associadas a hipocalemia e acidose láctica. De fato, as doses de albuterol para tratamento de hipercalemia seriam de 10 a 20 mg (40 a 80 gotas) em 10 minutos em combinação com outras terapias recomendadas.

Considerando que a dose recomendada para broncoespasmo severo seria de 2,5 a 5mg por inalação, equivale a dizer 10 a 20 gotas da medicação padronizada no Brasil. Portanto, para ≥12 anos, a dose efetiva seria de no mínimo 10 gotas por inalação. Conforme já anotado, as mesmas doses valem para o fenoterol.

Ipratróprio: A dose em adultos de ipratrópio para nebulização é de 500 mcg a cada 20 minutos por três doses, depois conforme necessário. Considerando a apresentação do produto no Brasil (0.25mg/ml = 250mcg/ml), equivale a 2ml (40 gotas) por inalação.

Recomenda-se interromper a terapia anticolinérgica de curta duração inalatória quando o paciente for admitido no hospital, exceto naqueles pacientes com asma refratária que necessitam de tratamento na unidade de terapia intensiva; estão sob terapia com inibidores da monoamino-oxidase (que podem ter maior toxicidade por metabolismo prejudicado da terapia simpatomimética); têm doença pulmonar obstrutiva crônica com um componente asmático e aqueles cuja asma foi desencadeada pela terapia com beta-bloqueadores. A descontinuação da terapia broncodilatadora anticolinérgica de curta duração em pacientes hospitalizados baseia-se em estudos em crianças que não encontraram benefício da continuação de broncodilatadores anticolinérgicos inalatórios em pacientes hospitalizados.

Entretanto, as recomendações acima valem para pacientes em ventilação espontânea e não intubados. Para pacientes graves, intubados e em ventilação mecânica devem ser fazer algumas considerações para otimizar sua eficácia em reação à técnica e dosagem adequadas.

Técnica adequada (condições ideais)

Os aerossóis são partículas líquidas ou sólidas suspensas no ar ou em meio gasoso carreador de forma estável. Estabilidade é a capacidade que essas partículas possuem de manter-se no meio gasoso como um aerossol.

-A penetração dos aerossóis no trato respiratório inferior será prejudicada pela impactação das partículas de 10 a 100 μm, que normalmente colidem na boca, nariz, nas outras estruturas das vias aéreas superiores ou no tubo endotraqueal. Partículas < 5 μm tem maior probabilidade de deposição na periferia pulmonar (ultimas 5 a 6 gerações de vias aéreas, e parênquima propriamente dito). As partículas de 2 a 5 μm se depositarão na árvore brônquica. A gravidade é o mecanismo que favorece a sedimentação, de modo que as partículas maiores, de maior massa, são mais susceptíveis a esta força. Partículas entre 4 a 5 μm se depositam primariamente nas vias condutoras brônquicas mais proximais e somente as partículas de 1 a 2 μm alcançam os alvéolos. Dispositivos que produzem aerossol com diâmetro aerodinâmico médio de massa com 1 a 3 μm são mais eficientes durante a ventilação mecânica que aqueles que produzem partículas maiores. O principal mecanismo de deposição das pequenas partículas é a difusão browniana. Nos alvéolos, essas partículas de baixo peso molecular colidem entre si.

-A velocidade do fluxo, a turbulência e o trajeto destas também influenciam na deposição dos aerossóis nas vias aéreas.

-A deposição dos aerossóis durante a ventilação mecânica é menor do que 5% comparados aos 10% quando se utiliza nebulização sem a via aérea artificial. Isto se deve à vários fatores, tais como:

a) os relacionados ao ventilador (modo, volume corrente, frequência respiratória, calibre do tubo orotraqueal);

b) os relacionados ao circuito (tipo de adaptador utilizado, posição do espaçador, tamanho do tubo endotraqueal, umidade, densidade e viscosidade do gás;

c) os relacionados às drogas (dose, tamanho das partículas) e

d) os relacionados ao paciente: gravidade e mecanismo da obstrução, presença de auto-PEEP e hiperinsuflação dinâmica)[6].

A terapia inalatória pode ser feita usando:

a) nebulizadores a jato, também chamados pneumáticos ou convencionais (usam jato de ar comprimido e produzem aerossóis de menor diâmetro);

b) nebulizadores ultrassônicos (produzem aerossóis de maior diâmetro, provocam hiperaquecimento das partículas e não se recomendam para inalação de antibióticos);

c) inaladores pressurizados de dose medida (MDI ou metered-dose inhaler), comumente utilizados com espaçadores, que devem ser conectados diretamente no ramo inspiratório do circuito do ventilador.

-Os inaladores de pó seco (DPI ou dry powder inhaler) não são indicados para o uso em pacientes ventilados mecanicamente pela adsorção do fármaco no circuito. Atualmente, vários modelos de ventiladores operam com nebulizadores a jato e podem sincronizar o fluxo em jato da nebulização com a fase inspiratória do ciclo respiratório. Recentemente surgiu uma nova geração de nebulizadores, denominados “nebulizadores de membrana ou em malha” ou “vibrating mesh”, que atuam por vibração de forma semelhante aos ultrassônicos, mas sem hiperaquecimento e cuja eficiência na entrega da droga é estimada ser de duas a quatro vezes maior que a dos nebulizadores de jato. Tido como o melhor dispositivo para administrar antibióticos[7].

-Quanto as caraterísticas da terapia inalatória em pacientes intubados e em ventilação mecânica a literatura tem se mostrado controversa em alguns aspectos. De acordo com uma revisão feita em 2015 por Maccari J.G. e col[8]., os efeitos benéficos dos medicamentos inalatórios são menores em pacientes sob ventilação mecânica (VM) do que naqueles em ventilação espontânea (VE). Segundo pontua Maccari, em um estudo inicial, apenas 2,9% da dose administrada atingiu a via aérea distal em comparação com 11,9% quando a dose foi administrada sem via aérea artificial, o que pode ser devido a uma perda substancial de droga causada pelo fluxo turbulento produzido pela prótese respiratória. Entretanto, não foi demonstrada uma diferença clínica entre o uso de um ou de outro tipo de nebulizador. Atualmente, acredita-se que o uso de MDI com espaçador é tão eficaz quanto o uso de nebulização, sendo mais prático, exigindo menos tempo para administração e sem a necessidade de desconexão do circuito ventilatório a cada dose do tratamento. Vários outros fatores influenciam no depósito do aerossol nas vias aéreas inferiores. Tais fatores incluem as propriedades relacionadas ao medicamento (incluindo propriedades físicas e químicas), as características do nebulizador e sua posição no circuito do ventilador, as configurações do ventilador, os modos de ventilação, o aquecimento e umidificação do ar inalado, as características do tubo endotraqueal, a anatomia das vias aéreas e a presença de secreções respiratórias.

-Mesmo em pacientes dependentes de ventilação, os broncodilatadores devem preferencialmente ser administrados com a cabeceira elevada, uma vez que a posição sentada melhora o tempo de entrega do fármaco.

-O aquecimento e a umidificação do ar inspirado através de dispositivos denominados umidificadores aquecidos (UA) ou de filtros higroscópicos ou bacterianos (HME: heat moisture exchange; dispositivo que captura calor e umidade do ar exalado e o transfere parcialmente na próxima inalação), usados durante o suporte ventilatório para evitar danos ao epitélio brônquico causado por ressecamento e para prevenção de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV); aumentam a retenção de partículas no circuito do ventilador, reduzindo a deposição de aerossóis nas vias aéreas mais distais em até 40 a 50% pelo que para alguns deve se retirar o umidificador e/ou o filtro e para outros não em razão dos efeitos protetores[9] [10]. Esta observação também foi a base para se recomendar o uso de doses elevadas de broncodilatador para compensar essa redução[11]. Para Maccari e col., dever-se-ia retirar o filtro HME recolocando-se logo depois de concluído processo com todo cuidado de assepsia ou caso opte-se por mantê-lo deve se evitar que fique entre o dispositivo gerador de partículas e o paciente (já que a adsorção da medicação evitaria sua chegada nos seus locais de ação). Se estiver sendo usado umidificador ativo (UA), o mesmo deve ser desligado 10 minutos antes da nebulização, posicionando o nebulizador no ramo inspiratório próximo ao ventilador. Caso opte-se por não desligar o UA, o nebulizador deverá ser posicionado no ramo inspiratório entre o ventilador e o umidificador[12]. Para estes autores, o nebulizador deve ser idealmente colocado a uma distância de 20 a 30 cm do tubo endotraqueal, no ramo inspiratório, a aproximadamente 15cm proximal da peça Y. Isso se deve à fato de que o ramo inspiratório do circuito do ventilador atua como um reservatório de aerossol durante a espiração ou que otimizaria a dose de oferta da droga.

-A sincronização da geração do aerossol com o início do fluxo inspiratório aumenta a taxa de deposição pulmonar em até 30%, quando comparada com a liberação não sincronizada (em situações de acentuada assincronia respiratória, existe a possibilidade de que administração ocorra na fase expiratória, reduzindo substancialmente a eficácia da terapêutica empregada).

-As configurações do ventilador também desempenham um papel importante no fornecimento de medicamentos inalatórios. Um volume corrente de pelo menos 500 ml, o aumento do tempo inspiratório (quanto maior o tempo inspiratório, maior a geração de aerossóis, salvo para os inaladores pressurizados, que por terem curto tempo de geração de aerossol, em geral não são influenciados por esta questão) e o baixo fluxo inspiratório (30-50 L/min, quanto menor o fluxo, menor o turbilhonamento) são recomendados para otimizar o depósito da droga no pulmão. Fluxos altos e turbulentos podem aumentar a compactação de partículas, aumentando o deposito e aderência de partículas nas vias aéreas proximais, reduzindo a eficácia da medicação. Deve-se prestar atenção, no entanto, aos efeitos adversos do volume corrente alto (> 500 ml) em pacientes com doença pulmonar obstrutiva, uma vez que pode piorar a hiperinsuflação dinâmica ou causar barotrauma. De acordo com os autores de um estudo in vitro, o fornecimento de medicamentos por nebulizadores pode variar dependendo do modo de ventilação (isto é, ventilação controlada por pressão ou ventilação controlada por volume). No entanto, não houve estudos clínicos mostrando os efeitos benéficos de qualquer modo de ventilação em particular na administração de medicamentos inalatórios.

-A densidade do gás inalado também influencia a liberação da droga. A inalação de um gás menos denso, como uma mistura 70/30 de hélio e oxigênio, torna o fluxo de ar menos turbulento e mais laminar, facilitando a liberação da droga inalada.  

Em resumo, para Maccari e col., as medidas para otimizar a eficácia da terapia inalatória seriam:

-A retirada do filtro umidificador durante a inalação é recomendada pela American Association for Respiratory Care[13], entretanto existiria controversa em razão dos efeitos protetores da umidificação já descritos[14].

-O Uso de onda de fluxo em rampa descendente aparenta ter mais eficiência do que onda quadrada, para o mesmo pico de fluxo, entretanto este efeito também não perece ser relevante nos inaladores pressurizados.

-A utilização de misturas gasosas de hélio e oxigênio (Heliox: 80% hélio/20% oxigênio) pode reduzir a turbulência no circuito ventilatório e aumentar a deposição das partículas aerossolizadas nas vias aéreas em até 50%, mas seu uso na prática é complexo, oneroso e ainda sem grandes resultados de eficácia que justifiquem sua aceitação em grande escala.

-O uso de aerossóis em pacientes sob ventilação não invasiva (VNI) é crescente, na medida em que esta modalidade se difunde e comprovadamente melhora os resultados em pacientes com doença obstrutiva respiratória aguda, principalmente em exacerbações em portadores de DPOC.

-Apesar de dados clínicos serem escassos, VNI poderia incrementar deposição de broncodilatador em pacientes com doença obstrutiva, em função do gás administrado ser seco, os volumes correntes serem maiores do que ventilação espontânea, poder-se combinar com PEEP externo, como também pela ausência do tubo traqueal[15].

Dosagem adequada

Com relação à dose de broncodilatador a ser usada, Alexander G. Duarte em 2004 fez uma revisão apontando que com base na constatação de que o depósito de aerossóis está marcadamente reduzido em pacientes intubados e ventilados mecanicamente, maiores doses de broncodilatador foram recomendadas para tais pacientes sem no entanto, especificar a dosagem, levando alguns investigadores a propor que a dose do broncodilatador seja titulada de acordo com o efeito fisiológico (dose-resposta). Entretanto, o autor aponta que estudos de resposta à dose de broncodilatador em pacientes ventilados mostraram-se significativos com 2,5 mg de albuterol via nebulizador ou com 4 puff de MDI (400 mcg)[16]. Nessa mesma linha, Ary et.al. em 2012 reporta que em pacientes ventilados mecanicamente, efeitos broncodilatadores ocorrem após uso de nebulizador a jato padrão na dose de 2,5 mg de albuterol ou quatro puffs (400 mcg) de MDI. Mínima vantagem terapêutica foi obtida pela administração de doses mais altas, a despeito de maiores efeitos secundários. Entretanto, em certas situações clínicas, doses mais elevadas de broncodilatadores podem ser necessárias em pacientes com obstrução grave das vias aéreas ou se a técnica de administração não for a ideal. Usando uma técnica aprimorada, a maioria pacientes mecanicamente ventilados com DPOC atingem uma broncodilatação máxima com a administração de 4 puffs de albuterol com um inalador presurizado ou de 2,5 mg com um nebulizador a jato[17]. Atualmente, as Diretrizes Brasileiras de VM de 2013 definem como sugestão administrar as medicações broncodilatadoras por via inalatória por meio de nebulizador ou spray dosimetrado (MDI) acoplado a espaçador. O MDI apresenta as vantagens de maior facilidade de manipulação, reprodutibilidade da dose e menor risco de contaminação. Quando b2-agonistas adrenérgicos são administrados por meio de MDI, sugere-se a dose de 4 jatos (inicialmente, com intervalo de 20 minutos até 3 vezes e, no tratamento de manutenção, a cada 2-4 horas[18].

Numa revisão de 2017, Dhand R. fez uma revisão sobre o tema concordando com as ponderações de Duarte e acrescentando que a duração da resposta ao broncodilatador, parece ser mais curta que em pacientes com DPOC estáveis, mecanicamente ventilados do que em pacientes ambulatoriais (2-3 horas e 4-6 h, respectivamente). Assim, esses pacientes necessitam uma administração programada de broncodilatador beta-agonista de ação curta (albuterol) a cada 3-4 h. Salienta que mesmo que o uso de umidificadores ativos tenha uma redução na deposição do medicamento broncodilatador, a remoção do umidificador não seria recomendado para a terapia de aerossol de rotina, pois significaria  uma quebra do circuito e haveria que esperar vários minutos para o mesmo secar. Aponta que para medicamentos baratos, como salbutamol ou brometo de ipratrópio, aumentar a dose pode ser mais seguro do que desligar o umidificador. Com relação ao filtro HME, salienta que o mesmo captura partículas de droga aerossolizadas e reduz acentuadamente a eficiência da deposição da droga. Portanto, o HME deve ser removido do circuito durante tratamentos com nebulizador ou o mesmo deve ser colocado entre o HME e o TOT. Enquanto a colocação de um MDI entre o HME e o TOT poderia fornecer partículas de broncodilatador, com um nebulizador colocado distal ao HME, o refluxo de aerossol pode depositar-se no filtro HME e aumentar a sua resistência ao fluxo de ar, aumentando assim o trabalho de respiração para o paciente. Alguns fabricantes introduziram HMEs que acomodam a entrega de aerossóis. Dentro estes HMEs, o fluxo de gás inspiratório contorna o filtro em o HME durante a entrega do aerossol de modo que é possível obter uma entrega adequada de aerossol sem remover o HME do circuito. Assim, se uma atenção cuidadosa for dada à técnica de administração sem retirar o umidificador e a dose de drogas for aumentada levando em conta o efeito do calor e umidificação, quantidades adequadas de drogas podem ser entregues aos pulmões de pacientes ventilados mecanicamente para alcançar efeitos terapêuticos[19]. Dhanani Jayesh por outro lado salienta que o HME é uma barreira física que não deve ser colocado entre o dispositivo de entrega e o paciente. Recomendada retirar filtro e trocar após cada nebulização[20].

Dhand, na sua revisão de 2017 esquematiza as técnicas que otimizariam a terapia inalatória em pacientes em ventilação mecânica:

I. Técnica com nebulizador a jato

1. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

2. Revise a prescrição, identifique o paciente e avalie a necessidade da dose de uso de broncodilatador.

3. Aspire as secreções da orofaringe e do TOT

4. Coloque o medicamento no nebulizador e completar com diluente até volume de 4-6 mL.

5. Coloque o nebulizador no ramo inspiratório a 18 polegadas (46 cm) do paciente-peça Y.

6. Desligue o bias fluxo ou fluxo contínuo durante a nebulização.

7. Remova o HME do circuito (não desligue o umidificador).

8. Ajuste o fluxo de gás para o nebulizador a 6–8 L / min.

a) Use um ventilador se ele atender aos requisitos de fluxo do nebulizador e ciclos de    inspiração ou,

b. Use fluxo contínuo de fonte externa (~ 50 psi ou 3,44 atm).

9. Ajuste o volume do ventilador ou o limite de pressão para compensar fluxo.

10. Toque no nebulizador periodicamente até o nebulizador começar a crepitar.

11. Remover o nebulizador do circuito, enxague com água esterilizada e seque. Guarde em local seguro.

12. Reconecte o HME, retorne as configurações dos alarmes para valores anteriores.

13. Monitorize efeitos adversos.

14. Documente o resultado clínico.

II. Técnica com uso de MDI

1. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

2. Revise a prescrição, identifique o paciente e avalie a necessidade de uso de broncodilatador.

3. Aspire as secreções da orofaringe e do TOT

4. Agite o MDI e aqueça a temperatura da mão.

5. Coloque o MDI no adaptador de câmara espacial no circuito do ventilador a 15 cm do tubo endotraqueal.

6. Remova o HME. Não desligue o umidificador.

7. Certifique-se de que não haja vazamentos no circuito.

8. Sincronizar o disparo do MDI com o início da inspiração.

9. Aguarde pelo menos 15 segundos entre os disparos até a dose total.

10. Monitorize efeitos adversos.

11. Reconecte o HME.

12. Documente o resultado clínico.

III. Técnica utilizando nebulizadores de membrana  ou “vibrating mesh”

1. Monte corretamente o nebulizador.

2. Siga as instruções do fabricante ao executar um teste de funcionalidade antes do primeiro uso de um novo nebulizador, bem como após cada desinfecção para verificar o funcionamento adequado.

3. Coloque a solução no reservatório de medicação. Não exceda o volume recomendado pelo fabricante.

4. Mantenha o nebulizador na posição vertical.

5. Coloque o nebulizador no circuito do ventilador na posição recomendado pelo fabricante.

6. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

7. Ligue a energia.

8. Se o tratamento tiver que ser interrompido, desligue a unidade para evitar desperdício.

9. Após a conclusão do tratamento, desmonte e limpe como recomendado pelo fabricante.

10. Ao usar um nebulizador de membrana, evite tocar na membrana durante limpeza porque isso pode danificar a unidade.

11. Siga as instruções do fabricante para limpeza e desinfecção do nebulizador.

Em conclusão:

A técnica “ideal” seria aquela na qual não exista qualquer interferência de fatores que reduzam a deposição do aerossol nas vias aéreas. Pressupõe, por tanto, a não interferência do umidificador ativo ou passivo (HME). Nessas condições ideais podem se usar as doses convencionais do broncodilatador. Entretanto, em certas situações clínicas, doses mais elevadas de broncodilatadores podem ser necessárias em pacientes com obstrução grave das vias aéreas ou se a técnica de administração não for nas condições ideais (opção pelo uso de umidificador ativo/passivo, VC baixo, necessidade de uso de alto fluxo inspiratório ou encurtamento do tempo inspiratório, assincronia etc).

Não há na literatura recomendações claras para quanto devem ser aumentadas as doses da medicação broncodilatadora. Quando a técnica não for ideal ou se opte por realizar a terapia inalatória mantendo o umidificador ativo ou a HME, podem se usar as doses máximas recomendadas (vide referencias acima), cuidando de monitorizar os efeitos adversos.

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[1] https://pt.wikipedia.org/wiki/Salbutamol

[2] Svedmyr N. Fenoterol: a beta2-adrenergic agonist for use in asthma. Pharmacology, pharmacokinetics, clinical efficacy and adverse effects. Pharmacotherapy. 1985 May-Jun;5(3):109-26.

[3] http://www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/466/fenoterol.htm

[4] David J. ClarkEmail, Brian J. Lipworth. Dose-Response of Inhaled Drugs in Asthma. Clinical Pharmacokinetics January 1997, Volume 32, Issue 1, pp 58–74

[5] https://www.uptodate.com/contents/management-of-acute-exacerbations-of-asthma-in-adults?topicRef=547&source=see_link

[6] VENUTI. Curso de Ventilação Mecânica em UTI da AMIB (2016-2017), pp.133-136.

[7] João G. Pantoja. Dispositivos Inalatórios Broncodilatadores em Terapia Intensiva. Pulmão RJ 2015;24(3):20-26.

[8] Gasparetto Maccari Juçara, et.al., Inhalation therapy in mechanical ventilation. J Bras Pneumol. 2015 Sep-Oct; 41(5): 467–472.

[9] Duarte G. Alexandre. Inhaled Bronchodilator Administration During Mechanical Ventilation. Respiratory Care. June 2004 Vol 49 No 6. p. 625.

[10] Dhand Rajiv. How Should Aerosols Be Delivered During Invasive Mechanical Ventilation?. Respiratory Care. October 2017 Vol 62 No 10.

[11] João G. Pantoja. Dispositivos Inalatórios Broncodilatadores em Terapia Intensiva. Pulmão RJ 2015;24(3):20-26.

[12] Ari Arzu et.al., Evaluation of Aerosol Generator Devices at 3 Locations in Humidified and Non-humidified Circuits During Adult Mechanical Ventilation. Respiratory Care • July 2010 Vol 55 No 7

[13] American Association for Respiratory Care, Restrepo RD, Walsh BK. Humidification during invasive and noninvasive mechanical ventilation: 2012. Respir Care. 2012;57(5):782-8. http://dx.doi.org/10.4187/respcare.01766

[14] Ângelo Roncalli Miranda Rocha, Caio Henrique Veloso da Costa. Inhalation therapy in mechanical ventilation. J. bras. pneumol. vol.42 no.3 São Paulo May/June 2016.

[15] João G. Pantoja. Dispositivos Inalatórios Broncodilatadores em Terapia Intensiva. Pulmão RJ 2015;24(3):20-26.

[16] Alexander G Duarte MD. Inhaled Bronchodilator Administration During Mechanical Ventilation. Respiratory Care.  June 2004, Vol 49, No 6.

[17] Ari Arzu, et.al., Inhalation Therapy in Patients Receiving Mechanical Ventilation: An Update. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. December 2012, 25(6): 319-332. doi:10.1089/jamp.2011.0936.

[18] VENUTI. Curso de Ventilação Mecânica em UTI da AMIB (2016-2017), pp.133-136.

[19] Dhand Rajiv. How Should Aerosols Be Delivered During Invasive Mechanical Ventilation?. Respiratory Care. October 2017 Vol 62 No 10.

[20] Dhanani Jayesh. Fundamentals of aerosol therapy in critical care. Critical Care (2016) 20:269