“DOSE DE IMPREGNAÇÃO DE AMIODARONA”: CONCEITO ULTRAPASSADO?.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

I. INTRODUÇÃO

Muito frequentemente ouvimos expressões como “dose de impregnação de amiodarona” ou “fase de impregnação de amiodarona”. Entretanto, não poucas vezes, este conceito é mal-entendido, confundindo-se com o de “dose inicial de infusão rápida”. Este post tem por objetivo esclarecer alguns conceitos pertinentes a esse respeito.

Em primeiro lugar, importante distinguir entre o conceito de dose de ataque (loading dose) e dose de manutenção de um fármaco (maintenance dose). Para tanto, vejamos o que nos ensina a última edição do tratado de farmacologia de Goodman e Gilman[1]:

*Dose de ataque: dose de carga inicial de um medicamento, administrada em uma vez ou dividida em vezes com o objetivo de atingir rapidamente a concentração-alvo (intervalo ou janela de concentração plasmática desejada). Esta dose é feita em função de atingir num curto período de tempos doses efetivas para tratar determinadas patologias que por sua gravidade podem colocar em risco a vida do paciente. Assim, em regra são administrados por via endovenosa em bolus, de forma intermitente ou em infusão continua. Entretanto, traz a desvantagem de eventuais efeitos tóxicos adversos.

*Dose de manutenção: série de doses de um medicamento administradas de forma intermitente ou em infusão contínua para manter uma concentração constante da droga dentro da janela terapêutica.

Dentro da complexidade da farmacocinética e farmacodinâmica de um medicamento, outro conceito importante a levar em consideração é o do volume de distribuição tecidual. Isto porque a partir de uma determinação concentração plasmática (compartimento central) a droga deve se distribuir para diferentes órgãos, principalmente aquele ou aqueles que são alvo da ação desejada da medicação e nos quais deve-se alcançar uma determinada concentração (concentração tecidual) que traduza uma ação efetiva dessa droga, que vai depender essencialmente da perfusão tecidual desse órgão. Dentro dessa visão, os grandes vasos e os vasos de órgãos que sejam altamente profundidos como como coração, cérebro, fígado, pulmão e rins podem ser vistos como um único compartimento central, enquanto tecidos mais lentamente perfundidos como músculo, pele, gordura e osso se comportam como o compartimento final periférico. Se o fluxo sanguíneo para certos tecidos muda dentro de um indivíduo, as taxas de distribuição de drogas para esses tecidos também vão mudar. Alterações no fluxo sanguíneo poderá levar a alguns tecidos que estavam originalmente no compartimento “central” serem levados ao compartimento “final”. Isso significa que os volumes centrais poderão variar com estados que alterem o fluxo sanguíneo regional (como por exemplo, na cirrose hepática). Após uma dose intravenosa em bolus de um medicamento, as concentrações plasmáticas (central) do fármaco podem ser maiores em indivíduos com má perfusão periférica (por exemplo, choque) do que seria se a perfusão fosse melhor. Essas concentrações sistêmicas mais altas podem por sua vez causar maiores concentrações (e maiores efeitos) em tecidos como cérebro e coração, que geralmente são preservados da queda de perfusão pela redistribuição do fluxo sanguíneo.

Outro assunto relevante no assunto ora discutido refere-se ao conceito de forma de administração de medicamentos: bolus, infusão rápida, lenta, contínua e intermitente.

No Brasil, de modo geral, os modos e tempos de administração de medicamentos por via intravenosa podem ser classificados da seguinte forma[2]:

1) Bolus: é administração IV realizada em tempo menor ou igual a 1 minuto.

2) Infusão rápida: administração IV realizada entre 1 e 30 minutos.

3) Infusão lenta: administração IV realizada entre 30 e 60 minutos.

4) Infusão contínua: administração IV realizada em tempo superior a 60 minutos ininterruptamente (por exemplo, de 6 em 6 horas).

5) Infusão intermitente: administração IV realizada em tempo superior à de 60 minutos, não

contínua (por exemplo, em 4 h, uma vez ao dia).

II. DOSE DE IMPREGNAÇÃO DE AMIODARONA

A amiodarona é principalmente um agente antiarrítmico de classe III, mas também atua como antiarrítmico da classe I, classe II e classe IV. A capacidade da amiodarona de exercer essa diversidade de efeitos pode ser explicada pelo seu mecanismo de ação: por ser altamente lipofílica, altera a camada lipídica da membrana celular da célula miocárdica, na qual se localizam os canais iônicos e os receptores[3]. Em todos os tecidos cardíacos, a amiodarona como agente de classe III, aumenta o período refratário efetivo através do bloqueio dos canais de K+ responsáveis pela repolarização; esse prolongamento da duração do potencial de ação diminui a reentrada. Como potente agente de classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e, portanto, diminui a frequência de disparo nas células marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente do uso através de sua ligação preferencial aos canais que estão na conformação inativada. A amiodarona exerce atividade antiarrítmica de classe II através do antagonismo não-competitivo dos receptores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos. Por fim, como um bloqueador dos canais de Ca2+ (classe IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do nó AV e bradicardia, embora, felizmente, o seu uso esteja associado a uma incidência relativamente baixa de torsades de pointes[4].

Fonte: Fisiologia do Músculo Cardiaco:

http://www.ffis.es/volviendoalobasico/12fisiologia_del_musculo_cardiaco.html

A amiodarona é um análogo estrutural do hormônio tireoidiano. Contém um teor de iodo muito alto (num comprimido de 200 mg, 75 mg correspondem a iodo). Após uma administração oral, a concentração máxima ocorre em aproximadamente 7 horas e a concentração plasmática terapêutica (janela terapêutica) tem sido estabelecida entre 0,5 a 2 μg /mL. A amiodarona por ser altamente lipofílica, acumula-se em muitos tecidos e é eliminada e forma extremamente lenta; pelo que tanto seus efeitos terapêuticos quanto adversos podem se resolver também muito lentamente. Em razão disso, tem se preconizado realizar cardioversão farmacológica da taquiarritmia  sem instabilidade hemodinâmica, administrando amiodarona por via oral (VO) em doses elevadas, muito embora o uso endovenoso seja usado com maior frequência. A biodisponibilidade oral da amiodarona é muito variável oscilando entre 22 e 86% com uma média de 30% devido a sua pobre absorção (maior com alimentos, menor em jejum)[5]. A amiodarona sofre metabolismo hepático pelo CYP3A4 gerando a desetil-amiodarona, um metabolito com efeitos semelhantes aos do medicamento original. Quando a terapia com amiodarona é retirada de um paciente que tenha recebido terapia por vários anos, as concentrações plasmáticas declinam em período de semanas a meses. Os mecanismos de eliminação da amiodarona e da desetil-amiodarona não foram bem estabelecidos. Entretanto, a eficácia e toxicidade aparentemente dependem tanto duração do tratamento, como da concentração plasmática. Por causa do acúmulo lento da amiodarona nos tecidos, uma dose de ataque oral alta (por exemplo, 800 a 1600 mg /d) geralmente é administrada por período prolongado antes de iniciar a dose de manutenção. A dose de manutenção será ajustada com base nos efeitos adversos e na arritmia tratada. Se a arritmia foi grave e ameaçadora da vida, dosagens superiores a 300 mg /d são geralmente utilizadas, a menos que a toxicidade ocorra. Por outro lado, doses de manutenção de 200 mg /d ou menos são usadas se a recorrência de uma arritmia for tolerada, como em pacientes com fibrilação atrial, porque a amiodarona retarda a frequência ventricular da fibrilação atrial (controle de frequência). Os ajustes de dosagem não são necessários diante de disfunção hepática, renal ou cardíaca. A amiodarona inibe potencialmente o metabolismo hepático ou eliminação renal de muitos compostos. Mecanismos identificados até o momento incluem inibição do CYP3A4, CYP2C9 e glicoproteína P. Doses de warfarina e outros antiarrítmicos (por exemplo, flecainida, procainamida e quinidina), ou de digoxina geralmente requerem redução durante a terapia com amiodarona[6]. Em caso de se optar pela cardioversão farmacológica com amiodarona endovenosa, as doses recomendadas geralmente são infundidas em infusão rápida, lenta ou contínua a depender da diretriz de referência adotada. Entretanto, a amiodarona endovenosa possui pH de 3,8-4,0 e maior taxa de flebite em doses com concentração final superior a 2 mg/ml. Outra característica da amiodarona e do seu veículo (polissorbato 80) é a capacidade de extração de substâncias presentes em componentes sólidos através da sua dissolução no meio líquido (lixiviação). O composto DEHP [ftalato de di-(2-etil-hexila)] presente nos compostos plastificados é um exemplo de componente sólido lixiviável (utilizado para dar flexibilidade ao PVC, que sozinho é um material rígido). Desta forma, a solução endovenosa de amiodarona não deve exceder uma concentração de 2 mg/ml para infusão em tempo superior a 1 hora, em via periférica. Uma concentração maior que 2 mg/ml, deverá ser feita por acesso venoso calibroso (central)[7] [8]. A administração intravenosa (EV) em bolus (< 1 minuto) é recomendada para tratamento de taquiarritmias graves ameaçadoras da vida como a taquicardia ventricular (TV) ou fibrilação ventricular(FV) associadas a parada cardiorrespiratória (PCR).

O termo "IMPREGNAÇÃO" reflete o fato do acumulo tecidual da amiodarona em razão de sua alta liposolubilidade, principalmente naqueles tecidos com alta concentração de gordura (musculo estriado, pele, osso) em detrimento dos tecidos magros (coração, fígado, rins). Após o início da terapia com amiodarona existe um período de refratariedade (latência terapêutica), em razão da sua ampla distribuição tecidual, preferentemente no tecido lipídico até atingir a concentração terapêutica no tecido magro miocárdico (alvo), ocasionando por isso um retardo do início do seu efeito. Assim, já é bem conhecido que as concentrações teciduais de amiodarona no músculo do miocárdio devem exceder em aproximadamente 44-50 vezes os níveis plasmáticos (entretanto no tecido adiposo podem atingir nível 500 vezes maiores)[9]. Por isso, uma maneira potencial de reduzir a latência terapêutica consiste em usar altas doses de ataque na fase de impregnação. Assim, a impregnação miocárdica da amiodarona seria o efeito alvo desejado, mas a impregnação de outros tecidos seria um efeito colateral adverso.

Nesses últimos anos, os resultados de diversos estudos clínicos foram responsáveis pelo aumento da popularidade da amiodarona, que era um agente utilizado como último recurso e tornou-se um fármaco de uso frequente no tratamento das arritmias. A gravidade da arritmia é que determina a dose e via de administração de amiodarona. Como apresenta toxicidade significativa em altas doses, tais doses somente devem ser administradas seguindo diretrizes em vigor para tratamento de arritmias graves. Entretanto, em doses reduzidas, a amiodarona constitui um dos agentes mais efetivos na prevenção de arritmias ventriculares graves em pacientes com insuficiência cardíaca e/ou história de infarto do miocárdio recente. A amiodarona também é altamente efetiva na prevenção da fibrilação ou flutter atrial paroxístico recorrente. O amplo espectro de ação da amiodarona é acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves quando o fármaco é utilizado por longos períodos e/ou em altas doses. Esses efeitos incluem complicações cardíacas, pulmonares, da tireoide, hepáticas, neurológicas e idiossincrásicas. No coração, a amiodarona pode diminuir a função do nó AV ou do nó SA através do bloqueio dos canais de Ca2+. Como antagonista alfa-adrenérgico, a amiodarona pode causar hipotensão. A amiodarona pode exercer um efeito inotrópico negativo ao inibir os receptores beta-adrenérgicos, especialmente quando o fármaco é utilizado de modo crônico. Podem ocorrer complicações pulmonares graves em pacientes em uso de altas doses de amiodarona (400 mg ao dia). A mais temida de todas as complicações associadas ao uso de amiodarona é a pneumonite, que leva à fibrose pulmonar. Felizmente, essas complicações são raramente observadas em pacientes em uso de doses profiláticas (200 mg ao dia) para prevenção das arritmias ventriculares ou atriais. Em virtude de sua semelhança estrutural com a tiroxina, a amiodarona afeta o metabolismo dos hormônios da tireoide ao inibir a conversão periférica da tiroxina (T4) em triiodotironina (T3). Podem ocorrer hipertireoidismo ou hipotireoidismo em consequência dessa desregulação do metabolismo dos hormônios da tireoide. 10 a 20% dos pacientes em uso de amiodarona apresentam uma elevação anormal das enzimas hepáticas, embora esse efeito seja reversível quando se diminui a dose do fármaco. Os sintomas neurológicos podem incluir neuropatia periférica, cefaleia, ataxia e tremores. Os pacientes tratados com amiodarona devem ser monitorados à procura de anormalidades da função pulmonar, tireóidea e hepática. A amiodarona está contraindicada para pacientes com choque cardiogênico, bloqueio cardíaco de segundo ou de terceiro grau ou disfunção grave do nó SA com bradicardia sinusal pronunciada ou síncope[10].

Esta base farmacológica centrada no conceito de “impregnação da amiodarona” sustentou por muitos anos a publicação de recomendações nas quais se estabelecia que a DOSE DE IMPREGNACAO DE AMIODARONA seria alcançada com uma dose média total de 10 gramas de amiodarona. Se considerarmos que por dia se administrava em média 1 grama a impregnação somente aconteceria em aproximadamente 10 dias. Da mesma forma a “desimpregnação” também demorará um tempo prolongado (vida média de eliminação de 10 a 100 dias[11]). Quanto à dosagem, duas escolas podem ser distinguidas, a americana ou de "impregnação rápida" (começando com até 1200 mg / 1º dia) e outra, a britânica ou de “impregnação lenta” (com até 800 mg / dia 1º).

Nesse sentido até 2011 o Guideline Americano para Manejo da Fibrilação Atrial orientava para realização da cardioversão farmacológica[12]:

*ORAL:

-Paciente internado: dose de ataque: 1,2 a 1,8 g por dia em dose dividida (ou 30mg/kg em dose única/dia) até completar 10 g em total. A seguir dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia.

-Paciente ambulatorial: 600 a 800mg por dia em dose dividida até completar 10g em total. A seguir, dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia

*ENDOVENOSO/ORAL:

-Dose de ataque de 5 a 7 mg / kg em infusão lenta (30 a 60 min). A seguir 1,2 a 1,8 g por dia EV em infusão continua ou VO até completar 10 g em total. Depois, dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia

Entretanto, 3 publicações de 2003, sendo uma revisão sistemática sem metanálise (Khan[13])  e duas com metanálise (Chevalier[14] e Letelier[15]), deram ensejo a uma mudança nas diretrizes americanas em 2014, que passaram a orientar[16]:

*ORAL: Dose de ataque: 400 a 600 mg por dia em doses divididas por 2-4 semanas. Dose de manutenção: 100- 200 mg 2 vezes/dia.

*ENDOVENOSO/ORAL: Dose de ataque: 150 mg ao longo de 10 min; depois 1 mg / min durante 6 h; a seguir 0,5 mg/min por 18 h ou mudar para dosagem oral. Após as primeiras 24horas, considere diminuir a dose de infusão apara 0,25 mg /min caso opte-se por continuar.

Nas diretrizes atuais europeias encontramos recomendação para uso EV[17]: 5 a 7 mg /kg em 1 a 2 horas. A seguir 50 mg /hora com máximo de 1,0 g ao longo de 24 horas.

Por fim, nas atuais diretrizes brasileiras (SBC) encontramos[18]:

*Oral: dose de ataque: 800-1.600mg/dia por 15-20 dias. Manutenção de 200-400mg/dia

*EV: dose de ataque: 150-1.200mg. Manutenção de 100-300mg/dia.

Em que pese às recomendações atuais acima citadas não enfatizarem a meta de 10 gramas como “dose de impregnação de amiodarona”, talvez por uma relativa razoável taxa de sucesso de cardioversão farmacológica nas primeiras 24 horas com as doses altas preconizadas; com fundamento na farmacocinética da amiodarona já bastante estudada conforme textos atuais de farmacologia, deve ainda ser levada em consideração essa meta para aqueles casos refratários nos quais a cardioversão não ocorra nas primeiras 24 horas e decida-se continuar com doses elevadas de amidoarona na forma de infusão continua ou VO, sem prejuízo de estar atentos à ocorrência de eventuais efeitos adversos decorrentes dessa fase de impregnação.

EM CONCLUSÃO:

- A “dose de impregnação de amiodarona” é um conceito farmacocinético que se refere à dose de ataque com ao amplo depósito da medicação nos tecidos com maior proporção de tecido lipídico. Sendo o tecido cardíaco de baixo conteúdo lipídico em comparação com outros tecidos do organismo, sua impregnação sofrerá um retardo inicial (latência terapêutica) pelo que se recomenda doses iniciais altas de amiodarona EV, VO ou EV/VO.

- Estima-se que a dose de ataque para impregnação de amiodarona no tecido miocárdico que promova uma cardioversão farmacológica da fibrilação atrial aguda seja variável, tendo sido referenciada em média 10 gramas.

- A dose de impregnação pode ser administrada VO, EV ou numa associação EV inicial (primeiras 24hora) + VO conforme diretrizes em vigor. Considerando que a cardioversão farmacológica pode levar um tempo de horas ou até dias, justificar-se-ia falar em “fase de impregnação”.

- Após sucesso na cardioversão farmacológica ou atingir a meta de 10 gramas, aconselha-se mudar para dose de manutenção, salvo suspensão da medicação pela ocorrência de efeitos adversos graves.

- Em que pese às recomendações atuais não enfatizarem a meta de 10 gramas como “dose de impregnação de amiodarona”, talvez por uma relativa razoável taxa de sucesso de cardioversão farmacológica nas primeiras 24 horas com as doses altas preconizadas; com fundamento na farmacocinética da amiodarona já bastante estudada conforme textos atuais de farmacologia, deve ainda ser levada em consideração essa meta para aqueles casos refratários nos quais a cardioversão não ocorra nas primeiras 24 horas e decida-se continuar com doses elevadas de amidoarona na forma de infusão continua ou VO, sem prejuízo de estar atentos à ocorrência de eventuais efeitos adversos decorrentes dessa fase de impregnação.

---

[1] Goodman e Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[2] Fakih FT. Manual de Administração de Medicamentos Injetáveis. Rio de Janeiro, Reichmann & Affonso Editores; 2000. 221p

[3] Goodman e Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[4] Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Golan,David E. Guanabara Koogan. Capitulo 18. April W. Armstrong e David E. Clapham. Farmacologia do Ritmo Cardíaco

[5] João Carlos Vieira da Costa Guaragna, et.al. Emprego de Altas Doses de Amiodarona Via Oral na Reversão

da Fibrilação Atrial no Pós-Operatório de Cirurgia Cardíaca. Arq Bras Cardiol, volume 69 (nº 6), 401-405, 1997

[6] Goodman e Gilman´s. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[7] http://www.hucff.ufrj.br/download-de-arquivos/category/9-ccih?download=266:orientacoes-e-recomendacoes.

[8] Infusion Nurses Society Task Force, Gorskey; et al. (January–February 2017). "Development of an Evidence-Based List of Noncytotoxic Vesicant Medications and Solutions". Journal of Infusion Nurses Society. 40 #1: 26–40.

[9] Petr Petr. et.al., Amiodarone – excellent antiarrhythmic drug? (Happy end after 40 years of problems) . Journal of Applied Biomedicine 1: 127–139, 2003

[10] Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Golan,David E. Guanabara Koogan. Capitulo 18. April W. Armstrong e David E. Clapham. Farmacologia do Ritmo Cardíaco

[11] H.P. Rang, et.al. Farmacologia. 7ª edição. 2012, Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglés

[12] 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Acessível em: http://circ.ahajournals.org/content/circulationaha/123/10/e269.full.pdf

[13] Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2003;89:239-48.

[14] Chevalier P, Durand-Dubief A, Burri H, Cucherat M, Kirkorian G, Touboul P. Amiodarone versus placebo and class Ic drugs for cardioversion of recent-onset

atrial fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:255–262.

[15] Letelier LM, Udol K, Ena J, et al. Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163:777-85.

[16] 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology Volume 64, Issue 21, December 2014. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.03.021

[17] 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962

[18] II Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial. Sociedade Brasileira de Cardiologia • ISSN-0066-782X • Volume 106, Nº 4, Supl. 2, Abril 2016