PASSAGEM DE SONDA DIGESTIVA (SD) EM

 PACIENTES COM VARIZES DE ESÔFAGO (VE).

Dr. ALEJANDRO ENRIQUE BARBA RODAS. Médico Especialista em Medicina Intensiva. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. 

Não poucas vezes nos deparamos com situações nas quais pacientes com suspeita ou certeza de serem portadores de varizes de esôfago (VE) têm necessidade de passagem de sonda digestiva (SD), seja gástrica (SG) ou enteral/pós pilórica (SE) quer por via nasal (SNG, SNE) quer por via oral (SOG, SOE). Vamos então usar o termo sonda digestiva (SD) para nos referirmos de forma genérica a SG ou SE (seja esta última duodenal ou jejunal). Nos casos específicos de sonda gástrica usaremos a sigla SNG ou SOG e quando especificamente enteral pós pilórica, usaremos SNE ou SOE.

Trata-se geralmente de pacientes com hepatopatia crônica, cirróticos, com síndrome de hipertensão portal, da qual varizes de esôfago fazem parte. Estes pacientes por vezes internam com quadros de gravidade decorrentes de hemorragia digestiva alta (HDA) de tipo varicosa (varizes de esôfago sangrantes) ou, por outras complicações como encefalopatia hepática (EH), síndrome hepatorenal (SHR), distúrbios hidroeletrolíticos (DHE), etc. Nessas situações, parte do manejo de cada dessas complicações consiste na alimentação e/ou na administração de medicamentos por via enteral. Pacientes sabidamente portadores de VE, em razão de intoxicação exógena, também poderão necessitar de passar SNG para lavagem gástrica e administração de carvão ativado.

Nesse cenário, surge a indicação da passagem de sonda para acessar o tubo digestivo via esôfago. Entretanto surge também de forma concomitante o temor de a sonda provocar lesão mecânica e sangramento das VE, pelo que usualmente evitamos passar ou solicitamos que ela seja passada por via endoscópica.

Vamos tentar então responder à seguinte pergunta:

MAS, SERÁ QUE A PASSAGEM DA SONDA “AS CEGAS” É SEGURA?

Afinal, passagem “às cegas” de SNG é realizada em casos de suspeita de hemorragia digestiva (HD) que ainda não exteriorizou, para fazer diagnostico diferencial entre hemorragia digestiva alta (HDA) e baixa (HDB) ou mesmo para realizar lavagem gástrica em alguns casos (não rotineiramente devido à sua baixa sensibilidade[1]).

Está questão tem gerado debate entre intensivistas e endoscopistas que alegam “não haver contraindicação para a passagem convencional as cegas”.

Uma recente publicação de Osama Qasim Agha é col., de dezembro de 2023, trouxe uma revisão sobre o assunto, incluindo a posição de sociedades científicas e opiniões de especialistas abordando esta preocupação com recomendações e graus de evidência variáveis[2].

Vejamos então um panorama das posições:

1. DIRETRIZES ATUAIS DAS SOCIEDADES

1.1 AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES (AASLD)

As diretrizes da AASLD 2014 para o manejo da encefalopatia hepática (EH) kjrecomendavam a colocação de uma sonda nasogástrica (SNG) para administrar medicamentos se os pacientes não conseguirem deglutir ou estiverem em risco de aspiração. O risco de causar sangramento mecânico das VE pela sonda não foi discutido nestas diretrizes[3]. As diretrizes AASLD 2021 afirmam que a presença de VE não é uma contraindicação absoluta para a colocação de SNE. No entanto, alertam para manter uma monitorização cuidadosa de sinais de ressangramento se uma sonda entérica for necessária após ligadura elástica (bandagem endoscópica) recente de varizes esofágicas (diretriz 32b). Nenhum tempo específico para passagem da SD, após a ligadura é descrito para definir o que seria “recente”[4].

Para embasar a afirmação de não haver “contraindicação absoluta”, citam o estudo retrospectivo de Lolwa N Al‐Obaid e col., publicado em 2020, que teve como objetivo avaliar a taxa e os preditores de sangramento de VE após colocação de SG (SNG ou SOG).75 pacientes com cirrose e varizes esofágicas conhecidas foram submetidos à colocação de sonda gástrica dos quais 11 (14.6%) apresentaram sangramento gastrointestinal dentro de 48 horas após a colocação, sendo considerado “risco baixo” pelos autores desse estudo, aventando ainda a hipótese de que o risco de sangramento de VE aumentaria no terço inferior do esôfago decorrente do trauma contuso da SG passando por uma junção gastroesofágica (GE) inerentemente mais estreita, agravada pela natureza mais fina das paredes inferiores da VE[5].Citam ainda o estudo publicado por de Ledinghen e col. em 1977 em que houve uma taxa de 33% de ressangramento em pacientes nos quais se passou SNG após ligadura elástica recente ou escleroterapia[6].

1.2 EUROPEAN SOCIETY FOR CLINICAL NUTRITION AND METABOLISM (ESPEN)

As diretrizes ESPEN 2006 para o tratamento da desnutrição na cirrose hepática recomendaram o uso de nutrição por sonda digestiva se uma ingestão oral adequada não pudesse ser garantida, mesmo que o paciente tenha VE. Eles manifestaram que não havia evidências de que as VE representassem “qualquer risco” (any risk) para o uso de sondas de fino calibre (diretriz 1.3)[7]. As diretrizes do ESPEN 2019 e 2020 mantém uma recomendação semelhante, entretanto, mudando a justificativa afirmando não haver evidências de que as VE representem um “risco inaceitável” (unacceptable risk) para a utilização de sonda nasogástrica de fino calibre (diretriz 83)[8].

Dito de outra forma, as diretrizes mais recentes da ESPEN admitem a existência de risco embora o considerem “aceitável”.

1.3 AMERICAN COLLEGE OF GASTROENTEROLOGY (ACOG)

As diretrizes da ACOG 2018, para o manejo da doença hepática alcoólica consideram a inserção de uma sonda digestiva, “segura” na presença de VE, embora excluam pacientes com:

• sangramento ativo ou,
• ligadura elástica endoscópica “recente”.

Entretanto, não foram fornecidas explicações ou recomendações específicas para estes cenários. Não definem o que seria “sangramento ativo” ou até quanto tempo se consideraria como “recente” uma ligadura elástica. Também não recomendam qualquer “tempo de espera” antes de passar uma sonda digestiva.

Entretanto, no corpo das diretrizes encontramos que essa consideração de “inserção segura” se sustenta num estudo clínico randomizado e controlado de 1997 (de Ledinghen e col.) cujo objetivo foi avaliar os efeitos nutricionais e clínicos da nutrição enteral (NE) precoce em pacientes cirróticos com sangramento por varizes esofágicas. Esse estudo, foi o primeiro a descrever o risco de ressangramento de varizes devido à inserção de sonda digestiva após ligadura elástica recente ou escleroterapia. Foram incluídos pacientes que apresentaram sangramento ativo por varizes na endoscopia (jato ou exsudação de varizes esofágicas ou da região da cárdia) e nenhum ressangramento nas 24 horas após o sangramento ativo visto na endoscopia inicial. O sangramento varicoso foi considerado controlado se os seguintes critérios fossem atendidos: pressão arterial estável, concentração de hemoglobina estável (> 8 g/dl), hematócrito acima de 27% (medido de hora em hora durante as primeiras 24 horas) e necessidade de transfusão não superior a 2 unidades em um período de 2 horas, e menos de 4 unidades nas primeiras 4 horas após a escleroterapia.  Do dia 7 ao dia 10 foi permitida uma segunda sessão de escleroterapia ou ligadura elástica. 22 pacientes que fizeram escleroterapia ou ligadura elástica para tratar sangramento de varizes de esôfago foram selecionados para receber alimentação por SNG (Grupo A, 12 pacientes) ou para permanecerem em jejum por 3 dias (Grupo B, 10 pacientes). Referido estudo relatou 3 complicações fatais, com 1 por recorrência de sangramento por varizes. 4 pacientes do Grupo A (33%) tiveram episódios de ressangramento nos dias 3°, 3°, 4° e 5°, em comparação com apenas 1 paciente no dia 15 no Grupo B (10%), mas essa diferença não foi estatisticamente significativa. O estudo foi criticado porque os grupos eram desequilibrados, já que 11 pacientes (92%) no Grupo A foram tratados com escleroterapia em comparação com 7 (70%) no Grupo B. Esta diferença poderia explicar a maior taxa de ressangramento no Grupo A, uma vez que a escleroterapia está associada a um maior risco de ressangramento quando comparada com a ligadura elástica. Na discussão os autores concluíram que esses resultados poderiam apontar os efeitos deletérios da alimentação por sonda nasogástrica no ressangramento de varizes esofágicas[9].

Apesar dos resultados e das críticas ao estudo de referência, a ACOG, considerou a inserção como “segura”.

 

2. OPINIÕES DE ESPECIALISTAS CONTRA

Contrariamente às recomendações a favor, das sociedades profissionais acima mencionadas, alguns especialistas recomendam evitar a colocação de SNE na presença de VE devido ao receio de desencadear hemorragia varicosa com risco de vida ou consideram tanto a presença de VE como as ligaduras recentes de VE contraindicações relativas para colocação de SNG[10] .

O UpToDate, referência em atualização científica orienta que ondas nasogástricas devem ser evitadas em pacientes com varizes esofágicas porque a colocação da sonda pode desencadear sangramento por varizes, que pode ser fatal[11].

3.  REVISÃO DE OSAMA QASIM AGHA E COL. (2023).

Os autores revisaram 13 estudos publicados, o primeiro em 1983 e o último em 2023, incluindo o ensaio de Ledinghen e col. (1997).

Vejamos os estudos:

1. Keohane et. al. (1983), publicaram estudo de coorte prospectivo com 10 pacientes portadores de cirrose hepática histologicamente comprovada, admitidos com encefalopatia hepática grau I a II, cujo objetivo foi avaliar os efeitos da administração contínua de uma dieta enteral quimicamente definida enriquecida com aminoácidos de cadeia ramificada (Hepaticaid) adicionada ao regime dietético padrão "anticoma" livre de proteínas. Após a admissão, todos os pacientes receberam neomicina (1 g e 6/6h) e lactulose (10 ml 6/6h) via oral até a encefalopatia hepática ser clinicamente indetectável por 3 dias. Essas drogas foram gradualmente retiradas ao longo da semana seguinte. Dois enemas de sulfato de magnésio também foram administrados para cada paciente nas primeiras 24 horas. Suplementos diários de Parenterovite, ácido fólico e vitamina K eram rotineiramente administrados. Após um período inicial de avaliação de 12 a 24 horas de avaliação, os pacientes foram submetidos a sondagem nasogástrica (SNG) usando sonda de calibre fino com diâmetro interno de 1 mm (Clinifeeding I, Roussel), após o qual os pacientes receberam via sonda nasogástrica a dieta Hepaticaid (Boots Ltd.) com bomba de infusão contínua (BIC). Não houve grupo controle. A SNG de fino calibre não provocou sangramento por varizes esofágicas ou gástricas, mas não ficou claro se todos os pacientes tinham histórico de VE[12].

2. Calvey et. al. (1984), publicaram ensaio clínico controlado (ECR) de 47 pacientes com hepatite alcoólica e/ou cirrose visando comparar suplementação nutricional por alimentação oral (n=13) ou por sonda nasogástrica (n=22) de fino calibre (1mm) de PVC (East Grinstead) ou nasoentérica (n=12) de 2mm de poliuretano (Viomedex). A randomização foi perdida após a alocação de mais pacientes em um dos grupos de tratamento. Não houve diferença significativa no sangramento por varizes nos 3 grupos. Houve menor sangramento com sonda de poliuretano, mas não foi significativa. Nem todos os pacientes tinham histórico de cirrose e/ou VE[13].

3. Soberon et. al. (1987), publicaram os resultados de um estudo controlado não randomizado em que avaliaram os efeitos metabólicos de uma nutrição em 8 pacientes com hepatite alcoólica usando infusão contínua da fórmula líquida Isocal-HCN via sonda nasoduodenal em quantidade suficiente para fornecer 35 kcal por kg de peso corporal ideal. Nenhum paciente teve sangramento digestivo. Entretanto, o estudo não descreve se os pacientes tinham cirrose e varizes de esôfago[14].

4. Ritter et. al. (1988), publicaram um estudo de coorte de 75 pacientes no último estágio de doença hepática com comprovação endoscópica de presença de varizes de esôfago, que foram submetidos a transplante hepático ortotópico e que após intubação orotraqueal foram submetidos a passagem de SNG nº 18F e estetoscópio esofágico. Não houve casos de sangramentos digestivo após instrumentação do esôfago (sonda e estetoscópio). Entretanto o estudo não teve grupo controle[15].

5. Cabre et. al. (1990), publicaram um ensaio clínico de 35 pacientes cirróticos gravemente desnutridos randomizados para receber alimentação por sonda enteral como único suporte nutricional (n = 16) ou uma dieta oral padrão isocalórica, isonitrogenada e com baixo teor de sódio (n = 19). 1 dos 16 pacientes que recebeu alimentação por sonda enteral teve sangramento digestivo relacionado a hipertensão portal em comparação a 4 dos 19 do grupo controle. Entretanto, o estudo não faz menção a se os pacientes tinham comprovadamente varizes de esôfago[16].

6. Kearns et. al. (1992), publicaram um ensaio clínico controlado que comparou os efeitos de uma nutrição por sonda enteral suplementada com os de uma dieta regular na doença hepática alcoólica. Os pacientes foram submetidos a passagem de uma sonda nasoduodenal nº 8F. O estudo não faz menção a se os pacientes tinham comprovadamente varizes de esôfago e apenas cita que “a incidência de sangramento digestivo foi comparável”[17].

7. Charlton et al (1992), publicaram estudo de coorte prospectiva em 10 crianças com cirrose hepática avançada (comprovada por biopsia) e desnutrição (menos de 90% do peso para a altura) em que avaliaram os efeitos de uma dieta especial enriquecida com aminoácidos de cadeia ramificada, administrada por sonda nasogástrica por 8 semanas. O estudo menciona que apenas 5 dos pacientes tinham varizes de esôfago. Não houve episódios de sangramentos, mas também o estudo não teve grupo controle[18].

8.  de Lédinghen et. al. (1997), já comentado anteriormente. Apesar de se tratar de um ensaio clínico controla e randomizado, teve um número pequeno de pacientes, com 22 pacientes que fizeram escleroterapia ou ligadura elástica para tratar sangramento de varizes de esôfago e foram selecionados para receber alimentação por SNG (Grupo A, 12 pacientes) ou para permanecerem em jejum por 3 dias (Grupo B, 10 pacientes). O estudo relatou 3 complicações fatais, com 1 por recorrência de sangramento por varizes. 4 pacientes do Grupo A (33%) tiveram episódios de ressangramento nos dias 3°, 3°, 4° e 5°, em comparação com apenas 1 paciente no dia 15 no Grupo B (10%), mas essa diferença não foi estatisticamente significativa. O estudo foi criticado porque os grupos eram desequilibrados, já que 11 pacientes (92%) no Grupo A foram tratados com escleroterapia em comparação com 7 (70%) no Grupo B. Esta diferença poderia explicar a maior taxa de ressangramento no Grupo A, uma vez que a escleroterapia está associada a um maior risco de ressangramento quando comparada com a ligadura elástica. Na discussão os autores concluíram que esses resultados poderiam apontar os efeitos deletérios da alimentação por sonda nasogástrica no ressangramento de varizes esofágicas[19].

 9. Cabré et. al. (2000), publicaram um estudo multicêntrico randomizado comparando os efeitos de curto e longo prazo da administração de nutrição enteral total ou de esteroides em pacientes com hepatite grave induzida por álcool. Um total de 71 pacientes (80% cirróticos) foram randomizados para receber 40 mg/d de prednisolona (n = 36) ou alimentação por sonda enteral (2.000 kcal/d) por 28 dias (n = 35), e foram acompanhados por 1 ano ou até a morte. Dos 35 pacientes do grupo de estudo, 29 (83%) sabia-se que eram cirróticos. Houve 2 episódios de sangramento de varizes dentre os 35 pacientes do grupo de estudo em comparação com nenhum episodio no grupo controle, mas história de varizes de esôfago não foi previamente reportada nas caraterísticas basais dos pacientes[20].

10. Campillo et. al. (2005), publicaram um estudo prospectivo não controlado de 63 pacientes cirróticos desnutridos que foram alimentados por nutrição enteral, via sonda nasogástrica de fino calibre, comparando aqueles que morreram durante a internação hospitalar (N=35, grupo I) com os sobreviventes (N=28, grupo II).Foi reportado apenas 2 casos de sangramento digestivo como causa de morte no grupo I durante o curso da nutrição enteral (um 3º caso ocorreu 5 dias após a retirada da sonda nasogástrica. Entretanto, não foi documentada a existência de varizes de esôfago e não foi relatado o tipo de sangramento digestivo[21].

11. Tai et. al. (2011), publicaram ensaio clínico controlado e randomizado comparando os benefícios da alimentação via sonda nasogástrica (SNG) por curto prazo sobre a suplementação oral em pacientes com cirrose hepática descompensada. 52 pacientes foram randomizados divididos em grupo de estudo para receber alimentação por SNG (n = 28) ou alimentação oral (n = 24). Dos 28 pacientes, antes de completar 2 semanas de estudo 2 abandonaram, 1 morreu e 1 teve sangramento digestivo. Dos 24 pacientes restantes que completaram as 2 semanas de estudo, 1 deles faleceu por sangramento digestivo. Não foi especificado o tipo de sangramento digestivo. O estudou cita apenas que o diagnóstico de cirrose foi baseado em uma combinação de características clínicas, perfil sanguíneo e resultados de imagens radiológicas e que as características clínicas foram as de hipertensão portal, particularmente ascite abdominal e/ou varizes gastroesofágicas, sem especificar quantos pacientes de fato apresentavam varizes de esôfago em ambos os grupos. No grupo controle não houve relatos de sangramentos digestivos[22].

12. Al Obaid et. al. (2019), publicaram estudo de tipo retrospectivo, que teve como objetivo avaliar a taxa e os preditores de sangramento de varizes de esôfago após a colocação de sonda enteral (SE). Foi feita uma revisão retrospectiva de prontuários em 75 pacientes com cirrose hepática que necessitaram de SE com varizes de esôfago conhecidas (VE). O desfecho primário foi a incidência de sangramento digestivo dentro de 48 h da colocação da sonda. O desfecho secundário foi uma queda >2 g/dL na hemoglobina dentro de 48 h da colocação sem evidência de sangramento. A pontuação média de MELD-Na foi de 24,8 (±8,9). Sondas nasogástricas (SNG) foram o tipo mais comum de SE passadas (60%). O tipo mais comum de sonda nasogástrica colocada foi de calibre fino (68%, 41/60). A maioria das sondas foi passada por médicos (30%, 40/75); no entanto, em 24% das colocações de sonda, não se soube identificar quem realizou a passagem. Um paciente necessitou da colocação de sonda nasogástrica e orogástrica simultaneamente. O grau mais comum de VE encontrado foi o grau 2 em 44% (33/75), enquanto o local mais comum para o desenvolvimento de VE foi o terço inferior do esôfago em 66% (46/75). O desfecho primário foi observado em 11 (14,6%) pacientes. O desfecho secundário foi encontrado em oito (10,6%) pacientes. Na análise univariada, sangramento digestivo foi associado a maior MELD-Na e varizes localizadas no terço inferior do esôfago. Concluíram os autores que a colocação de SE em pacientes com VE está associada a um baixo risco de sangramento, que aumentaria com um MELD-Na elevado e localização VE mais baixa. A despeito de ter sido o primeiro estudo em 30 anos a avaliar o risco de sangramento digestivo superior em pacientes com VE que tiveram SE colocadas, tratou-se de um estudo retrospectivo, sem grupo controle e não foi especificado o tipo de sangramento digestivo[23].

13. Jatin et. al. (2023), publicaram um ensaio clínico randomizado controlado aberto sobre início precoce da alimentação nasogástrica após tratamento endoscópico (endoterapia) de sangramento varicoso. 87 pacientes com cirrose hepática submetidos à endoterapia para varizes de esôfago foram randomizados para receber uma dieta líquida por meio de uma SNG de 14 F, começando 1 h após a endoterapia, (grupo 1, de alimentação precoce) ou goles de água e água com limão por via oral (grupo 2, padrão de tratamento) por uma duração total de 48 h. O desfecho primário foi ressangramento em 5 dias em ambos os braços. Outros desfechos incluíram taxa de infecção em 5 dias, encefalopatia hepática durante a hospitalização e mortalidade em 6 semanas. As taxas de ressangramento em 5 dias nos grupos 1 e 2 foram de 2,5% e 5%, respectivamente (P = 0,55), e a não inferioridade ou superioridade de qualquer um deles não pôde ser demonstrada. Concluíram os autores que o início precoce da alimentação por SNG após endoterapia em pacientes com VE parece seguro e bem tolerado, sem o risco adicional de ressangramento[24].

 

CONCLUSÕES. Após a revisão feita, sou da opinião que:

1. Com base na análise evidências fracas até hoje publicadas, na sua maioria estudos que não tinham por objetivo principal avaliar a associação de sangramento digestivo com passagem de sonda digestiva em pacientes com varizes de esôfago, e/ou limitados pelo tamanho pequeno da amostra, pela falta de um grupo de comparação (controle) ou pela falta de randomização, não se poderia afirmar que a colocação de sonda digestiva em pacientes com varizes de esôfago seja segura, nem que exista um risco significativo de induzir sangramento digestivo após sua passagem. Até mesmo as recomendações das sociedades acima citadas tornam-se fracas em virtude de estarem sustentadas em tais evidências.

2. Enquanto não forem realizados ensaios clínicos controlados e randomizados devidamente desenhados com o objetivo específico de avaliar a associação de sangramento digestivo com passagem de sonda digestiva em pacientes com varizes de esôfago, há que se ter a devida cautela na passagem de sonda enteral visando primar a segurança do paciente.

3. Diante da indicação para passagem de sonda enteral em pacientes sabidamente portadores ou com forte suspeita de varizes de esôfago, dificilmente essa passagem se revestirá de caráter de urgência ou emergência podendo se aguardar a passagem por via endoscópica em serviços que disponham desse serviço. Só assim, a segurança do paciente restará garantida, ressalvadas claro, as contraindicações que possam concomitante coexistir para realização de procedimentos endoscópicos.

4. Em unidades que não contem com serviço de endoscopia ou o mesmo não esteja disponível nesse momento, a passagem de uma sonda digestiva “às cegas” em pacientes sabidamente portadores ou com forte suspeita de varizes de esôfago, poderá ser feita desde que se conte com um profissional médico treinado na passagem de sonda de Sengstaken–Blakemore para o manejo emergências de sangramentos ou hemorragias que porventura vierem a acontecer. Portanto, imprescindível que a unidade de saúde conte com esse tipo de dispositivo médico essencial para o tratamento de hemorragias digestivas causadas por varizes esofágicas

5. É aconselhável postergar, sempre que possível, a passagem de sonda digestiva por 24 a 48 horas após um episódio de sangramento varicoso recente ou uma intervenção endoscópica recente.

 

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[21] Campillo B, Richardet J-P, Bories P N.Enteral nutrition in severely malnourished and anorectic cirrhotic patients in clinical practice Gastroenterol Clin Biol 200529(6-7):645–651.

[22] Tai M-LS, Razlan H, Goh K-L et al. Short term nasogastric versus oral feeding in hospitalised patients with advanced cirrhosis: a randomised trial. E Spen Eur E J Clin Nutr Metab. 2011;6(06):e242–e247.

[23] Al-Obaid L N, Bazarbashi A N, Cohen M E et al. Enteric tube placement in patients with esophageal varices: risks and predictors of postinsertion gastrointestinal bleeding. JGH Open. 2019;4(02):256–259.

[24] Jatin Y, Sharma S, Singh Net al. An open-label randomised controlled trial of early initiation of nasogastric feeding after endotherapy in variceal bleeding: a proof-of-concept study J Clin Exp Hepatol 2023;(July): 10.1016/j.jceh.2023.07.413

 

         USO AZUL DE METILENO NO CHOQUE SÉPTICO

           DEPOIS DE 25 ANOS, AINDA SEM CONSENSO?

 

PARTE III. O USO DO AZUL DE METILENO NO CHOQUE VASOPLÉGICO SÉPTICO E NÃO SÉPTICO. EVIDÊNCIAS ATUAIS E PROPOSTA DE USO.

Dr. ALEJANDRO ENRIQUE BARBA RODAS. Médico Especialista em Medicina Intensiva. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. 

Estudos sobre efeitos do azul de metileno (AM) no choque séptico se remontam aos anos 90[1] [2] [3] [4] . Foi justamente Preiser et. al. que em 1995 publicaram os resultados de um ensaio prospectivo em que relataram os efeitos hemodinâmicos do AM em 14 pacientes com choque séptico. No referido estudo do qual coincidentemente o Prof. J.L. Vincent participou, foram obtidas as medidas hemodinâmicas no início do estudo e 30, 60 e 90 minutos após a infusão de 2 mg/kg de azul de metileno. A administração de azul de metileno foi seguida por um aumento progressivo na pressão arterial média (de 61,1 +/- 7,6 para 71,7 +/- 12,0 mm Hg em 60 minutos, p <0,01). A pressão arterial pulmonar, as pressões de enchimento cardíaco, o fornecimento de oxigênio ao débito cardíaco e o consumo de oxigênio não foram significativamente afetados. O trabalho sistólico do ventrículo esquerdo aumentou de 42,5 +/- 17,9 para 48,9 +/- 14,5 g após 60 minutos (p <0,05). A concentração de lactato arterial diminuiu de 3,4 +/- 1,4 para 2,7 +/- 1,3 mmol/L (p < 0,05). Como estes efeitos foram transitórios, uma segunda dose de azul de metileno foi administrada 90 minutos depois a seis pacientes e foi seguida por uma resposta semelhante. Nenhum efeito adverso foi observado. Concluíram os autores que a administração de azul de metileno resulta em aumento transitório e reprodutível da pressão arterial, associado à melhora da função cardíaca, mas não aumenta a disponibilidade celular de oxigênio. A redução significativa na concentração de lactato sanguíneo estaria provavelmente relacionada ao efeito redutor do azul de metileno, e não à melhora na oxigenação tecidual[5].

O AM tem sido estudado essencialmente no choque vasodilatador ou vasoplégico em razão da inibição da ação do oxido nítrico (NO). Entretanto, há algumas evidências de que o aumento da liberação de NO poderia aumentar a espiral prejudicial de eventos no choque cardiogênico (ação inotrópica negativa). Nesse escopo, o NO bloquearia a resposta adrenérgica do miocárdio e reduziria a contratilidade miocárdica[6]. Da mesma forma, a concentração de NO aumentaria no sangue periférico de pacientes com isquemia miocárdica aguda[7]. Além disso, 20% dos pacientes com choque cardiogênico apresentam uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica, e a maioria mostra uma hemocultura positiva e baixa resistência vascular sistêmica[8]. Isso fornece uma explicação do porquê pacientes com o diagnóstico primário de choque cardiogênico poderiam também se beneficiar do tratamento com azul de metileno[9].

De lá para cá, 25 anos se passaram e, vários outros estudos têm sido publicados, na sua grande maioria observacionais. Entretanto, ensaios e várias metanálises tem sido também publicadas.

Em 31.08.2023, fiz uma rápida revisão, a propósito da publicação no Critical Care em março deste ano, do estudo de Miguel Ibarra Estrada e col. avaliando o AM como terapia adjuvante precoce visando reduzir o tempo para desmame do vasopressor em pacientes com choque séptico[10].

 

ENSAIOS CLÍNICOS PUBLICADOS

 

Não há muitos ensaios clínicos publicados, mas nos últimos anos temos visto várias revisões sistemáticas e metanálises de ensaios sobre o uso do AM no choque vasoplégico em geral e séptico em particular.

1. Kirov M.Y. e col. em outubro de 2001, publicaram no Critical Care Medicine, um estudo prospectivo, randomizado, controlado, aberto; visando avaliar os efeitos da infusão contínua de azul de metileno (AM) na hemodinâmica e nas funções orgânicas de pacientes com choque séptico. 20 pacientes de uma unidade de terapia intensiva multidisciplinar de um hospital universitário com diagnóstico de choque séptico (feito < 24 horas antes da randomização), de acordo com os critérios modificados da American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine Consensus Conference of 1992, foram randomizados 1:1 para receber AM (grupo AM, n = 10) ou solução salina isotônica (grupo controle, n = 10), como complemento ao tratamento convencional. Os pacientes iniciaram o AM ao serem admitidos na UTI e randomizados com diagnóstico de choque séptico (feito < 24 horas antes da randomização), após verificar os critérios de inclusão. AM foi administrado como uma injeção intravenosa em bolus (2 mg/kg em pelo menos 15 minutos), seguida 2 horas depois por infusão em doses crescentes de 0,25, 0,5, 1 e 2 mg/kg/h que foram mantidas por 1 hora cada dose. Não se tem dados sobre os níveis de vasopressores no momento do início de AM. Durante a infusão, a pressão arterial média foi mantida entre 70 e 90 mm Hg com ajuste de vasopressores, enquanto se tentava reduzir o suporte adrenérgico concomitante. As variáveis ​​hemodinâmicas e de função orgânica foram avaliadas durante um período de 24 horas, e a taxa de sobrevida no dia 28 foi anotada. A infusão de AM evitou a queda do volume sistólico e dos índices de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo e aumentou a pressão arterial média. Comparado com o grupo controle, o AM reduziu a necessidade de norepinefrina, epinefrina e dopamina em até 87%, 81% e 40%, respectivamente. A oferta de oxigênio permaneceu inalterada no grupo AM e diminuiu no grupo controle. O AM também reduziu a temperatura corporal e a concentração plasmática de nitratos/nitritos. Leucócitos e variáveis ​​de função orgânica, como bilirrubina, alanina aminotransferase, ureia e creatinina, não foram significativamente afetadas. A contagem de plaquetas diminuiu em ambos os grupos. 5 pacientes tratados com AM sobreviveram versus 3 pacientes que receberam tratamento convencional. Concluíram os autores que, no choque séptico, o AM infundido continuamente neutraliza a depressão miocárdica, mantém o transporte de oxigênio e reduz o suporte adrenérgico concomitante. A infusão de AM não teve efeitos adversos significativos nas variáveis ​​de função dos órgãos selecionados[11].

2. Memis D. e col. em dezembro de 2002, publicaram no Anaesthesia Intensive Care, um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, cujo objetivo foi avaliar o efeito da infusão de azul de metileno (AM) nos níveis plasmáticos de citocinas em pacientes com sepse. Foram incluídos 30 pacientes com sepse grave, definida segundo os critérios modificados da American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine Consensus Conference of 1992, randomizados dentro de 4 horas após a admissão na UTI. Os pacientes receberam azul de metileno 0,5 mg/kg/h (grupo AM, n = 15) ou volume semelhante de solução salina isotônica (grupo controle, n = 15) IV por 6 horas. As concentrações plasmáticas de fator de necrose tumoral alfa, interleucina-1, receptor de interleucina-2, interleucina-6, interleucina-8 foram medidas por imunoensaios sensíveis no início (15 minutos antes do início do estudo), imediatamente após e aos 24 e 48 dias após a infusão de azul de metileno. Avaliou-se parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial média, frequência cardíaca), gases sanguíneos, níveis de metahemoglobina e parâmetros bioquímicos ao mesmo tempo. A administração de azul de metileno não teve efeito significativo nos níveis plasmáticos de citocinas, gases sanguíneos e parâmetros bioquímicos. Quando comparada à infusão de placebo nos controles, a administração de azul de metileno resultou em níveis significativamente mais altos de pressão arterial média (85 +/- 14 mmHg vs 74,1 +/- 10,3 mmHg; P <0,01) e de metahemoglobina (1,06 +/- 0,22% vs 0,9 +/- 0,05%. Além disso, a comparação com os níveis basais revelou aumento significativo tanto na pressão arterial média (85 +/- 14 mmHg e 74,1 +/- 10,2 mmHg; P <0,05) quanto nos níveis de metahemoglobina (1,06 +/- 0,22% e 0,88 +/- 0,06%; P < 0,05) no grupo AM. Não houve diferença nas taxas de mortalidade entre os grupos. Os autores concluíram que a infusão de azul de metileno não alterou os níveis de citocinas ou o resultado na sepse grave, mas resultou em aumento transitório da pressão arterial média. Entretanto, reconheceram que devido ao tamanho limitado da população do estudo e ao curto período de observação, os achados precisavam ser confirmados por ensaios clínicos maiores infundindo AM de maneira titulada pela dose[12].

3. Xiong X. e col. em 2010, publicaram no Chinese Journal of Anesthesiology, um ensaio clínico controlado e randomizado, cujo objetivo foi investigar o efeito do azul de metileno (AM) no metabolismo do oxigênio em pacientes com choque séptico. 40 pacientes ASA II ou III com choque séptico submetidos a cirurgia de emergência foram divididos aleatoriamente em 2 grupos (n = 20 cada): grupo I manejados com norepinefrina (grupo NE) e grupo II com azul de metileno (grupo AM). Os pacientes não foram pré-medicados. A anestesia foi induzida com midazolam, etomidato, sufentanil e vecurônio e mantida com inalação de 0,5% -1,5% de sevoflurano e bolus intravenosos intermitentes de sufentanil e vecurônio. Os pacientes foram ventilados mecanicamente após intubação traqueal. PETCO2 foi mantido em 35-45 mm Hg. O AM foi infundido numa dose de 0,5-1,0 mg/kg/h no grupo AM e noradrenalina em dose de 0,5-2,0 mcg/kg/min no grupo NE, respectivamente, para manter a estabilidade hemodinâmica. A artéria radial foi canulada e conectada ao monitor Vigileo de débito cardíaco. A veia jugular interna direita foi canulada para monitoramento da PVC. FC, SvO2, PAM, PVC, VS e IC foram monitorados continuamente. Amostras de sangue arterial e venoso central foram coletadas simultaneamente antes da indução da anestesia (T0, linha de base), imediatamente antes (T1) e aos 30, 60 e 90 minutos após a incisão na pele (T2-4) e no final da cirurgia (T5). Foi realizada gasometria arterial. Foram calculados o índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), o índice de consumo de O2 (IVO2), o índice de oferta de O2 (IDO2) e a taxa de extração de O2 (TEO2). A concentração de lactato sanguíneo foi medida. PAM, FC, PVC, IRVS, IDO2, IVO2 e TEO2 foram significativamente maiores, enquanto o IC e a concentração de lactato sanguíneo foram menores durante a cirurgia (T2-5) no grupo AM do que no grupo NE. PAM, FC, PVC, IRVS, IVO2, IDO2 e TEO2 foram significativamente maiores, enquanto o IC e a concentração de lactato sanguíneo foram menores durante a operação (T2-5) em comparação com os valores basais em T0 no grupo AM. No grupo NE não houve alteração significativa na PAM, FC, PVC e IDO2 durante a cirurgia (T2-5) em comparação com o valor basal em T0. Concluíram os autores que a infusão intravenosa de AM na dose de 0,5-1,0 mg/kg/h durante a cirurgia pode melhorar a hemodinâmica e o metabolismo do oxigênio em pacientes com choque séptico[13].

4. Hoyoung Y. e col. em 2016, publicaram no Critical Care Medicine, estudo multicêntrico, randomizado, cego, controlado, com objetivo de investigar o efeito da infusão de AM adicionado ao tratamento padrão da sepse grave e do choque séptico. 52 pacientes foram randomizados 1:1 para receber AM por via intravenosa na dose de 2 mg/kg em bolus seguida de infusão de 3 mg/kg durante 6 horas (n = 27 no grupo AM) ou solução salina normal de mesmo volume (n = 25 no grupo controle). O desfecho primário foi mortalidade em 28 dias. A taxa de internação em unidade de terapia intensiva (UTI), tempo de permanência (TP) na UTI e no hospital, dose de vasopressor (norepinefrina) e eventos adversos também foram registrados. As citocinas e a concentração de oxido nítrico (NO) foram medidas. Não houve diferença significativa na mortalidade entre os grupos (51,9% vs. 40%). O grupo AM apresentou maior taxa de internação na UTI (38,5% vs. 16%) e maior tempo de permanência (20,7 dias vs. 15,8 dias) na UTI. A dose total de vasopressor foi menor no grupo AM do que no grupo controle (84,78 ± 70,81 vs. 202,00 ± 274,41, p = 0,032). A taxa de eventos adversos no grupo AM não foi maior que a do grupo controle. A concentrações total de NO e citocinas (TNF-a, IL-1b, IL-10, IL-10, IL-2R) no sangue foi semelhante entre os grupos. A metemoglobina não foi detectada no sangue do grupo AM. Concluíram os autores que o azul de metileno não mostrou efeito de atenuar a resposta inflamatória nem melhorou a mortalidade. Poderia ser benéfico em reduzir a dose de vasopressores, mas piorou a taxa de internação na UTI e o tempo de permanência na UTI. A possibilidade de eventos adversos causados ​​pela infusão de azul de metileno foi mínimo em infusão contínua de dose máxima de azul de metileno[14].

5. Mario Francisco Aguilar Arzapalo e col. também publicaram no ano de 2016, na revista da Associação Mexicana de Medicina Crítica, um ensaio clínico controlado, randomizado e duplo cego, cujo objetivo foi avaliar a eficácia do azul de metileno (AM) como adjuvante no manejo do choque séptico. 60 pacientes foram divididos em dois grupos de 30 indivíduos cada: o grupo A (de AM) recebeu azul de metileno em dose única de 2 mg/kg de peso corporal em 100 ml de solução de glicose a 5% infundida durante 60 minutos, e o grupo C (de controle) recebeu 100 ml de solução de glicose a 5% infundida durante 60 minutos. Dos dados informados no estudo pode ser observar que no Grupo A (de AM) os níveis de lactato na admissão eram em média de 5,4 mmol/L (3,9-6,1 mmol/L) e no Grupo C de 5,7 mmol/L (3,4-5,9 mmol/L); e a dose média de noradrenalina no momento de iniciar o estudo no grupo A era de 0,67 mcg/kg/min e no grupo C de 0,65 mcg/kg/min refletindo um início tardio da administração de AM, isto é no período de choque refratário (noradrenalina > 0,5 mcg/kg/min) . As medições das variáveis ​​do estudo (PAM, lactato, déficit de base, saturação venoso central e delta de CO2) foram feitas na linha de base antes da administração e posteriormente de hora em hora até que o estado de hipoperfusão cedesse, mantendo um PAM > 65 mmHg sem uso de vasopressores, ou se passaram 72 horas desde o início do estado de choque. A dose cumulativa convertida de vasopressor foi contada em miligramas equivalentes de norepinefrina, dias de internação, dias de ventilação mecânica e mortalidade. No estudo a PAM apresentou aumento progressivo nas primeiras 6 horas após a infusão de azul de metileno no grupo A de 22% e no grupo C de 9,2% (p: < 0,05), mantendo até 72 horas de acompanhamento. A dose de a noradrenalina às 6 horas foi reduzida em 86% no grupo A; no grupo C foi 56% (p: < 0,05). Depuração de lactato às 6 horas no grupo A foi de 62%; em contrapartida, no grupo C foi encontrada uma depuração de 33% (p: < 0,05). A mortalidade no grupo A foi de 20,0% e no grupo C foi de 36,6% (p: < 0,05), sem variação aos 21 dias. Concluíram os autores que o azul de metileno é eficaz como adjuvante no tratamento do choque séptico[15].

6. Lu Yaping e col. tem 2 ensaios clínicos publicados em 2019 (revista chinesa). Um dos ensaios com 32 pacientes, usou AM em bolus de 2mg/kg (diluído com 50 ml de solução fisiológica 0,9%). Depois de 20 minutos, continuou administrando azul de metileno 2ml/h por 24 horas. No outro estudo de 54 pacientes, usou AM em 2 grupos: Grupo 1: Bolus de 2 mg/kg de AM adicionado em 50 ml de solução salina normal em 20 minutos e após infusão contínua de 50 ml de solução salina normal por mais 24 horas.  No Grupo 2: Bolus de 2 mg/kg de AM adicionado em 50 ml de solução salina normal em 20 minutos e após infusão contínua de AM diluído em 50ml de solução salina normal por mais 24 horas[16] [17].

7. Li QuanSeng em 2021 publicou ensaio clínico (revista chinesa) com 66 pacientes nos quais usou azul de metileno numa dose de 2mg/kg em bolus administrado em 15 minutos[18].

8. Miguel Ibarra-Estrada e col. em março de 2023, publicou no Critical Care um ensaio clínico randomizado de centro único (UTI médico-cirúrgica no México) onde foram incluídos pacientes com choque séptico diagnosticados de acordo com os critérios do Sepsis-3, com < 24 horas desde o início da norepinefrina, divididos em 2 grupos aos quais foram administrados AM ou placebo. A dose média de noradrenalina no grupo de estudo foi de 0.45mcg/kg/min (0,27 – 0,68) e no grupo controle 0.37mcg/kg/min (0.20 a 0.58). Os pacientes designados para o grupo AM receberam uma infusão intravenosa (IV) de 100 mg de AM em 500 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% durante 6 horas, uma vez ao dia, totalizando 3 doses (3 dias de uso). Os pacientes designados para o grupo controle receberam a mesma dose de 500 ml de cloreto de sódio a 0,9% sem AM. Para evitar a identificação visual da infusão, todas as bolsas de infusão e linhas de policloreto de vinila foram preparadas na farmácia central com envelopes opacos. O desfecho primário foi o tempo para desmame do vasopressor até 28 dias. Os desfechos secundários incluíram dias livres de vasopressores em 28 dias, dias em ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI e no hospital e mortalidade aos 28 dias. Foram 91 pacientes randomizados, 45 no grupo AM e 46 no grupo placebo.  Todos os pacientes receberam hidrocortisona 200mg/dia em infusão contínua. Todos os pacientes receberam tratamento antimicrobiano dentro de 3 horas do diagnóstico de choque séptico. A maioria dos pacientes estava em ventilação mecânica e recebeu a intervenção designada (AM ou placebo) após intervalo de 6 - 8 horas da identificação do choque. Não houve efeitos adversos graves relacionados à administração de AM. Doses <2mg/kg raramente apresentam efeitos adversos (ou seja, piora da oxigenação por vasoconstrição pulmonar, metemoglobinemia paradoxal). Nesse ensaio, o AM iniciado dentro das 24 horas após início de norepinefrina reduziu o tempo de desmame da mesma e aumentou os dias livres de vasopressores em 28 dias. Também reduziu o tempo de permanência na UTI e no hospital sem efeitos adversos[19]. O estudo de Ibarra é col., foi o primeiro ensaio clínico em testar o uso do AM no início do choque séptico, trazendo uma mudança de paradigma, já que sempre se preconizou usar como terapia de resgate no choque séptico refratário (início mais tardio). Com esse estudo se incentiva usar como terapia adjuvante nos estágios iniciais do choque séptico (início mais precoce) por vários dias, considerando que, diferentemente do que ocorre no choque vasoplegico não séptico, como o associado a circulação extracorpórea (CEC), em que o insulto inflamatório se limita apenas a algumas horas, no choque séptico a duração do insulto inflamatório é menos previsível e geralmente mais prolongado, a depender do tempo que leva para conseguir o controle do foco infeccioso, com duração esperada de necessidade de vasopressores de 2 a 3 dias.

 

REVISÕES SISTEMÁTICAS COM OU SEM META-ANÁLISES PUBLICADAS

Separei este nível de evidências em 2 grupos:

A. ESTUDOS AVALIARAM O CHOQUE VASOPLÉGICO EM GERAL

1. Laura Pasin e col. publicaram em 2013, no Critical Care Resuscitation, meta-análise de 5 ensaios clínicos controlados, que avaliaram o azul de metileno no choque vasoplégico, sendo 2 em pacientes de cirurgia cardíaca, 1 em pacientes de transplante de fígado e 2 com choque séptico (Kirov M.Y. et.al., e Memis D. et.al.). Bolus de AM foram usados em 3 estudos, variando entre 1,5mg/kg e 3mg/kg, seguido por infusão contínua de 0,25–2mg/kg/h por 4 horas em apenas um estudo. Em dois estudos, AM foi administrado apenas por infusão contínua: 0,5mg/kg/h por 6 horas e 1,5 mg/kg em 1 hora. Concluíram os autores que em pacientes vasoplégicos, o AM aumenta significativamente a PAM sem um efeito prejudicial na sobrevida. Considerando a heterogeneidade e pequeno tamanho das populações incluídas no estudo, salientaram a necessidade de maiores ensaios randomizados para investigar a possível efeitos benéficos do uso do AM[20].

2. Alessandro Belletti e col. publicaram em novembro de 2015, no PLoS One, Revisâo Sistemática e Meta-análise avaliando o efeito de vasopressores não adrenérgicos em pacientes com ou em risco de choque vasodilatador. Para tanto selecionaram 20 ensaios clínicos avaliando vasopressina, terlipresina e azul de metileno em diferentes cenários, incluindo aí os ensaios de Kirov M.Y. et.al. e Memis D. et.al. para o choque séptico. Um total de 1.608 pacientes nos 20 estudos foram incluídos na análise. Os cenários estudados foram sepse (10/20 estudos [50%]), cirurgia cardíaca (7/20 [35%]), choque vasodilatador devido a qualquer causa (2/20 [19%]) e lesão traumática aguda (1/20 [5%]). No geral, as estimativas combinadas mostraram que o tratamento com agentes não adrenérgicos melhora a sobrevida. Nenhum dos medicamentos foi associado a redução significativa na mortalidade quando analisados ​​independentemente. Os autores concluíram que agentes poupadores de catecolaminas em pacientes com ou em risco de choque vasodilatador podem melhorar a sobrevida. Entretanto, alertam que mais pesquisas sobre este tópico são necessárias para confirmar a descoberta[21].

3. Cong-Cong Zhao e col. em setembro de 2022, publicaram no Frontiers in Medicine, Revisão Sistemática e Meta-análise com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança do AM em pacientes com choque vasodilatador. Para tanto, incluíram estudos observacionais e de intervenção comparando o efeito de AM vs. controle em pacientes com choque vasodilatador. No conjunto de estudos foram incluídos 5 ensaios clínicos que usaram AM para manejo do choque séptico (Kirov M.Y. et.al., Memis D. et.al., Xiong X. et al., Lu Y. et.al., e Li QS). Os autores concluíram que a administração concomitante de AM e vasopressores melhorou a hemodinâmica, diminuiu as necessidades de vasopressores, reduziu os níveis de lactato e melhorou a sobrevida em pacientes com choque vasodilatador. No entanto, alertam para a necessidade de mais estudos para confirmar esses achados[22].

4. Xinhui Huang e col. em janeiro de 2024, publicaram no British Medical Journal (BMJ), Meta-análise de 6 ensaios clínicos com o objetivo de avaliar o efeito do azul de metileno (AM) em pacientes com choque distributivo. Dos 6 ensaios clínicos, em 2 incluiu-se pacientes com diagnóstico de síndrome vasoplégica, em 1 pacientes com síndrome de isquemia-reperfusão e em 3 pacientes com choque séptico (Kirov M.Y. et.al., Memis D. et.al., Ibarra-Estrada et.al.) totalizando 265 participantes. O estudo não mostrou diferença significativa na mortalidade entre os grupos AM e placebo. No entanto, o AM reduziu a duração da ventilação mecânica e o tempo de permanência na UTI e no hospitalar. Concluíram os autores que o uso de AM pode não reduzir a mortalidade em pacientes com choque distributivo, mas pode encurtar a duração da ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI e no hospital. Alertam para a necessidade de mais estudos clínicos para confirmar essas descobertas[23].

 

B. ESTUDOS QUE AVALIARAM ESPECIFICAMENTE O CHOQUE SÉPTICO

1. Edmund S H Kwok e Daniel Howes, em novembro de 2006, publicaram no Journal of Intensive Care Medicine, Revisão Sistemática com objetivo de determinar se a administração de azul de metileno em humanos melhora o estado hemodinâmico e/ou o resultado em pacientes com choque séptico. A revisão incluiu 11 estudos observacionais e 2 ensaios clínicos (Kirov M.Y. et.al., Memis D. et.al.) de pacientes com choque séptico tratados com azul de metileno nos quais variáveis ​​hemodinâmicas ou taxas de mortalidade foram relatadas. Meta-análise não foi realizada. A administração de azul de metileno em pacientes com choque séptico aumentou a pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica, ao mesmo tempo em que diminui a necessidade de vasopressores. Aumento da resistência vascular pulmonar foi relatado com administração em bolus, mas pode ser evitado por infusão contínua. Nenhum outro efeito nocivo foi relatado. Os efeitos sobre a mortalidade não foram avaliados adequadamente na literatura[24].

2. Facchini, A. e col. em 2018, publicaram no Bicocca Open Archive (BOA)[25], Revisão Sistemática e Meta-análise, sobre os efeitos hemodinâmicos do Azul de Metileno em pacientes com choque séptico. Foram selecionados um total de 21 estudos que avaliaram os efeitos do AM na PAM, incluindo os ensaios de Kirov M.Y. et.al. e Memis D. et.al. De acordo com os resultados o AM teve efeito significativo nos parâmetros hemodinâmicos determinando aumento da PAM e diminuição dos níveis de lactato em pacientes com choque séptico. Entretanto, salientam a necessidade de estudos prospectivos bem desenhados para avaliar com mais precisão os efeitos do AM em outros parâmetros hemodinâmicos[26].

3. Yuwei Hu e col, em janeiro de 2024, publicaram Revisão Sistemática e Meta-análise de 8 ensaios clínicos selecionados, dentro os quais foram incluídos os estudos de Kirov M.Y. et.al., Memis D. et.al., Hoyuong Yune et.al., Arzapalo et.al., Lu Y. et.al. (2 estudos), Li QS e Ibarra-Estrada et.al. Um total de 387 participantes dos 8 estudos foram incluídos na meta-análise, dos quais 161 foram randomizados para receber o tratamento com AM, enquanto 160 receberam placebo ou sem tratamento. A terapia com AM reduziu significativamente a mortalidade entre pacientes com choque séptico [risco relativo (RR) = 0,72, intervalo de confiança (IC) de 95%: 0,54 - 0,96]. No entanto, na análise de subgrupos, a redução na mortalidade foi significativa apenas nos pacientes que receberam uma dose baixa de administração intravenosa de AM (< 5mg/kg) (RR= 0,60, IC de 95%: 0,41 - 0,88) e não significativa no grupo de alta dose (≥ 5mg/kg) (RR= 1,06, IC de 95%: 0,67 - 1,69). O grupo AM teve um aumento da PAM, diminuição do Lactato e redução do tempo de internação na UTI e um menor tempo de ventilação mecânica quando comparado ao grupo controle. Não houve diferenças significativas nos efeitos adversos entre os grupos de intervenção e controle. Os autores concluíram que uma dose baixa de administração intravenosa de AM (< 5mg/kg) é uma terapia segura e eficaz na redução da mortalidade em choque séptico. Para pacientes com choque séptico, o Azul de Metileno demonstrou aumentar significativamente a PAM, reduzir os níveis séricos de Lactato e encurtar o tempo de internação na UTI e o tempo de ventilação mecânica[27].

4. Ka Ting Ng e col. em março de 2024, publicaram Revisão Sistemática e Meta-análise de 5 ensaios clínicos selecionados (Kirov M.Y. et.al., Arzapalo et.al., Ibarra-Estrada et.al., e os 2 estudos de Lu Y.). O objetivo principal foi investigar o efeito do azul de metileno na pressão arterial média entre pacientes adultos com choque séptico. A análise combinada revelou que, em comparação com o placebo, o azul de metileno aumentou significativamente a pressão arterial média (MD: 1,34 mmHg, IC de 95%: 0,15 a 2,53, ρ = 0,03; nível de evidência: muito baixo). O azul de metileno foi associado a uma taxa de mortalidade significativamente menor (OR: 0,49, IC de 95%: 0,27 a 0,88; ρ = 0,02; nível de evidência: baixo), níveis séricos de lactato reduzidos (MD: -0,76 mmol/L, IC de 95%: -1,22 a -0,31; ρ = 0,0009; nível de evidência: baixo), tempo de internação hospitalar reduzido (MD: -1,94 dias, IC de 95%: -3,79 a -0,08; ρ = 0,04; nível de evidência: baixo) e aumento de PaO2/FiO2 (MD: 34,78, IC de 95%: 8,94 a 60,61; ρ = 0,008; nível de evidência: baixo). Os autores concluíram que a administração de azul de metileno foi associada ao aumento da pressão arterial média e PaO2/FiO2 e foi associada a uma taxa de mortalidade reduzida, níveis de lactato sérico e duração da hospitalização. No entanto, um grau substancial de heterogeneidade e um número inadequado de estudos com baixo nível de evidência justificam futuros ensaios adequadamente potentes para confirmar os resultados[28].

5. Raquel Simões Ballarin e col. em abril de 2024, publicaram no Frontiers of Medicine, Revisão Sistemática e Meta-análise comparando o uso de azul de metileno com placebo em pacientes adultos com sepse e choque séptico. Os resultados foram duração da internação na unidade de terapia intensiva, parâmetros hemodinâmicos [uso de vasopressor] e dias em ventilação mecânica. Também avaliaram os níveis anormais de metemoglobinemia. Durante a busca inicial, um total de 1.014 registros foram identificados, dos quais 393 eram duplicados. Quatorze citações foram selecionadas para leitura detalhada, e somente três ensaios foram selecionados para análise: Kirov M.Y. et.al., Memis D. et.al., e Ibarra-Estrada et.al. Os estudos incluíram 141 pacientes, com 70 deles no grupo azul de metileno e 71 deles no grupo controle. O tratamento com azul de metileno foi associado a um menor tempo de internação na unidade de terapia intensiva (MD -1,58; IC 95% -2,97, -0,20; I 2 = 25%; p = 0,03), diminuição de dias em ventilação mecânica (MD -0,72; IC 95% -1,26, -0,17; I 2 = 0%; p = 0,010) e menor tempo para descontinuação do vasopressor (MD -31,49; IC 95% -46,02, -16,96; I 2 = 0%; p < 0,0001). Não foi encontrada associação com metemoglobinemia. Concluíram os autores que a administração de azul de metileno a pacientes com sepse e choque séptico leva à redução do tempo de descontinuação do vasopressor, da duração da internação na unidade de terapia intensiva e dos dias em ventilação mecânica[29].

6. Shannon M Fernando e col. recentemente em junho de 2024, publicaram no Critical Care Exploration, Revisão Sistemática e Meta-análise para investigar os benefícios e danos da administração de AM em pacientes com choque séptico. Foram incluídos 6 ensaios clínicos (302 pacientes), comparado azul de metileno com placebo ou nenhuma administração de AM (Kirov M.Y. et.al, Memis D. et.al., Xiong X. et.al., Lu Y. et.al., Li QS e Ibarra-Estrada et.al.). AM pode reduzir a mortalidade de curto prazo (RR [razão de risco] 0,66 [IC 95%, 0,47-0,94], baixa certeza) e o tempo de internação hospitalar (diferença média [DM] -2,1 d [IC 95%, -1,4 a -2,8], baixa certeza). AM também pode reduzir a duração dos vasopressores (DM -31,1 h [IC 95%, -16,5 a -45,6], baixa certeza) e aumentar a pressão arterial média em 6 horas (DM 10,2 mm Hg [IC 95%, 6,1-14,2], baixa certeza) em comparação com nenhuma administração de AM. O efeito de AM na concentração sérica de metemoglobina foi incerto (DM 0,9% [IC 95%, -0,2% a 2,0%], certeza muito baixa). Não encontramos nenhuma diferença em eventos adversos. Os autores concluíram que em adultos gravemente doentes com choque séptico, com base em evidências de baixa certeza, o AM pode reduzir a mortalidade a curto prazo, a duração dos vasopressores e o tempo de internação hospitalar, sem evidências de aumento de eventos adversos. Alertam para a necessidade ensaios clínicos randomizados rigorosos avaliando a eficácia do AM no choque séptico[30].

 

CONCLUSÕES:

 

1. NA VASOPLEGIA EM GERAL, sob a ótica da fisiologia, não me resta dúvida de que o azul de metileno (AM) produz redução da síntese de oxido nítrico (NO) levando a uma redução do efeito vasodilatador deste mediador inflamatório, atuando de maneira benéfica no choque vasodilatador (vasoplégico). Reveja Parte I desta revisão: http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2024/03/uso-azul-de-metileno-no-choque-septico.html

2. CONSIDERAÇÕES GERAIS, adotando como precauções gerais, as recomendações feitas para uso do AM no manejo da metemoglobinemia dever-se-ia levar em consideração para o uso do AM no choque vasoplégico: Reveja Parte I desta revisão: http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2024/03/uso-azul-de-metileno-no-choque-septico.html

* Dose de ataque em bolus: 1 a 2 mg/kg de peso real, máximo 100mg, numa diluição máxima de 1% (10mg/ml) usando SG 5% (não usar solução fisiológica) em 15 a 30 minutos.

* Dose de manutenção: em mg/kg (peso real), respeitando o limite de 100mg/dose (a ser infundida em 1 ou mais horas) e não ultrapassando o máximo de 7mg/kg de dose total acumulada. Diluição máxima de 1% (10mg/ml) usando SG 5% (não usar solução fisiológica).

* Tipo de acesso venoso: AM é medicamento vesicante. Usar acesso venoso calibroso (de preferência profundo). Em casos de extravasamento usar as mesmas medidas adotadas nos casos de extravasamento de vasopressores (fentolamina, terbutalina, pomada de nitroglicerina 2%).

* Contraindicações: pacientes com hipersensibilidade ao AM, metemoglobinemia produzida por antídotos na intoxicação por cianeto (porque a metemoglobina tem maior afinidade pelo cianeto do que pela citocromo oxidase, embora esta hipótese tenha sido questionada), pacientes com deficiência de glucosa-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), pacientes que recebem agentes serotoninérgicos e pacientes com insuficiência renal grave. O AM pode exacerbar a anemia hemolítica induzida pela dapsona, mas nenhuma outra interação medicamentosa foi relatada.

* Efeitos adversos graves: arritmia cardíaca, anemia hemolítica (em pacientes com deficiência de G6PD), hipertermia maligna, metahemoglobinemia paradoxal e anafilaxia.

* Toxicidade: Hemólise grave: Interrompa e considere um tratamento alternativo. Síndrome serotoninérgica: Interrompa o tratamento e inicie tratamento de suporte se surgirem sinais/sintomas.

* Ajuste na insuficiência renal: TFGe 60 a 80 mL/min/1,73 m2: Não é necessário ajuste posológico. TFGe 15 a 59 mL/min/1,73 m2: considerar 1 mg/kg em dose única. Não foram encontradas informações sobre ajuste de dose para pacientes em hemodiálise.

* Ajuste na insuficiência Hepática: Não há ajustes de dosagem fornecidos na rotulagem do fabricante; entretanto, o azul de metileno é extensivamente metabolizado no fígado. Monitore as toxicidades por um longo período de tempo após o tratamento com azul de metileno em pacientes com insuficiência hepática.

3. PARA O CHOUE VASOPLÉGICO NÃO SÉPTICO, os benefícios no choque vasoplégico não séptico, principalmente no cenário da cirurgia cardíaca com CEC, estão já consolidados. Isto porque neste cenário, a infamação e a vasodilatação provocada pelo NO é sabidamente transitória e geralmente reversível já que terminando a cirurgia e a CEC, os principais fatores geradores de inflamação também cessam, salvo que no período pós-operatório outros fatores apareçam. Assim, o AM como terapia adjuvante de vasopressores (noradrenalina e vasopressina) já está bem reconhecida e aceita. Reveja a Parte II desta revisão: http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2024/06/uso-azul-de-metileno-no-choque-septico.html

O que talvez, ainda não tem consenso é a dose e o tempo de uso do AM neste cenário. Diferentes formas de administrar AM no choque vasoplégico têm sido descritas na literatura. Sari-Yavuz S. e col., publicaram estudo retrospectivo comparando injeção apenas em bolus, infusão contínua sem bolus e bolus seguido de infusão contínua (bolus de 2 mg/kg + infusão contínua de 0,25 mg/kg/h), em pacientes com choque (definido como norepinefrina ≥ 0,1 mcg/kg/min e nível de lactato sérico ≥ 2 mmol/L) definindo ainda, “paciente respondedor ao azul de metileno” àquele com diminuição do escore vasoativo-inotrópico (VIS) > 10% dentro de 3 horas após a administração e pressão arterial média >65 mmHg. As doses cumulativas registradas foram: 2,7 ± 1.9 mg para bolus; 4.03 ± 2.5 mg para infusão contínua e 6.7 ± 3.2 mg para bolus + infusão contínua (Tabela 2). Por essas doses cumulativas de AM, pode se desprender que a infusão contínua de 0.25mg/kg/h foi feita por aproximadamente 16 horas (4/0.25)[31]. Para quantificar objetivamente o grau de suporte hemodinâmico, tem se sugerido usar o chamado escore inotrópico vasoativo (VIS). O VIS incorpora vasoconstritores e inotrópicos em uma única fórmula, conforme proposto por Belletti A. e col.[32]:

VIS= Dopamina (mcg/kg​/min) + Dobutamina (mcg/kg​/min) + [100 × Epinefrina (mcg​/kg/min)] + [10, 000 × Vasopressina (U/kg​/min)] + [100 × Norepinefrina (mcg​/kg​/min)] + [10 × Milrinona (mcg/kg​/min)].​​

Outros estudos têm usado doses variando entre 1,5mg/kg a 3mg/kg como dose única em bolus[33] [34] [35], seguida de infusão contínua de 0,25 a 2mg/kg/h por 4 horas em outro estudo[36]. Em outros o AM foi administrado apenas em infusão contínua de 0,5 mg/kg/h por 6 hora[37] e 1,5 mg/kg em 1 hora[38].

Portanto, no choque vasoplégico não séptico pode se adotar uma estratégia de uso de dose de ataque de 1 a 2mg/kg seguida de uma dose de manutenção de 0.25 a 2 mg/kg/hora, respeitando as considerações do item 2.

4. PARA O CHOQUE VASOPLÉGICO SÉPTICO, não me resta dúvida de que, optando-se por indicar AM e não havendo contraindicações, o se uso deve ser precoce, ou seja, nas fases iniciais do choque. Para o cenário específico do choque séptico os estudos de Kirov M.Y. e de Ibarra-Estrada parecem fornecer as melhores diretrizes para uso.

No estudo de Kirov M.Y. e col., pacientes iniciaram o AM ao serem admitidos na UTI e randomizados com diagnóstico de choque séptico (feito < 24 horas antes da randomização), após verificar os critérios de inclusão. AM foi administrado como uma injeção intravenosa em bolus (2 mg/kg em pelo menos 15 minutos), seguida 2 horas depois por infusão em doses crescentes de 0,25, 0,5, 1 e 2 mg/kg/h que foram mantidas por 1 hora cada dose. A dose cumulativa, portanto, foi de 5.75mg/kg[39].

No estudo de Ibarra-Estrada e col., pacientes iniciaram AM com < 24 horas desde o início da norepinefrina (< 0.5mcg/kg/min), recebendo uma infusão intravenosa (IV) de 100 mg de AM em 500 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% durante 6 horas, uma vez ao dia, totalizando 3 doses (3 dias de uso). A dose cumulativa, portanto, foi de 300mg. Dilip Dubey e col., publicaram no Critical Care um comentário sobre o ensaio de Ibarra-estrada e col., no qual questionam o fato de ter diluído o AM em SF 0.9%. Destacam que, como o AM é uma solução hipotônica com osmolaridade em torno de 10–15 mOsm/kg, a diluição em solução de cloreto de sódio a 0,9% poderia levar à precipitação do AM, pois a presença de íons cloreto (Cl−) reduzem a solubilidade da AM. A precipitação de um medicamento em uma solução pode reduzir sua eficácia terapêutica devido à inativação do medicamento, pode obstruir as linhas de infusão, pode causar tromboflebite ou raramente embolização particulada e disfunção de múltiplos órgãos. Assim, para evitar a precipitação do AM e melhorar sua eficácia clínica sem afetar adversamente o paciente, sugerem que o AM seja diluído em água estéril ou em solução de glicose 5% antes da administração intravenosa[40]. Interessante destacar que alerta para diluição do AM apenas em SG 5% constam das recomendações do UpToDate. No Bulário da Anvisa não se encontra informação sobre o registro do AM como medicamento, e alguns sites de referência como os citados abaixo orientam a diluição em SF 0.9%.

Portanto, no choque vasoplégico séptico, também pode se adotar pode se adotar uma estratégia de uso de dose de ataque de 1 a 2mg/kg seguida de uma dose de manutenção de 0.25 a 2 mg/kg/hora OU de 100mg/dia em 6 horas por 3 dias, respeitando as considerações do item 2.

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