CUIDADOS IMPORTANTES COM O USO DO FENTANIL NA U.T.I.

PARTE I: TÓRAX RÍGIDO

*Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

Analgesia e sedação na UTI são procedimentos bastante usados principalmente em pacientes intubados e mantidos em ventilação mecânica. A tendência tem mudado o paradigma de “paciente confortável é aquele bem sedado” e hoje se preconiza cada vez menos sedação[1]. Sedação profunda somente se admite para situações muito especiais como SARA grave em uso de bloqueador neuromuscular nas primeiras 48 horas, tétano, estado de mal epilético (EME), hipertensão intracraniana (HIC) e intra-abdominal (HIA) graves (associada a SCA), etc. Medidas para melhorar a recuperação na UTI incluem analgesia antes de sedação e reconhecimento dos efeitos adversos associados a medicamentos sedativos[2]. Na técnica denominada de "analgesia primeiro" ou "A1", os fármacos para sedação são administrados apenas após o uso de analgésicos. Os pacientes que recebem "A1" obtêm conforto e menos de 50% necessitam de sedação. A analgesia antes da sedação pode reduzir a necessidade de sedativos e o tempo de permanência em ventilação mecânica[3] [4].

Atualmente os objetivos na UTI visam manter uma sedação leve (RASS 0 a -2) ou até manter o paciente sem sedação continua desde que se encontre confortável na ventilação mecânica. Em 2010, Thomas Strom publicou um estudo prospectivo dinamarquês, unicentrico, usando um protocolo de não sedação, no qual avaliou pacientes mantidos na ventilação mecânica apenas com analgesia intermitente usando bolus EV de morfina em doses de 2.5 a 5 mg se necessário, observando neste grupo um incremento no número de dias livres de ventilação mecânica[5]. Nesse mesmo caminho desde 2014 está em andamento o NONSEDA Trial, um estudo de superioridade, randomizado, clínico, de grupos paralelos, multinacional, projetado para incluir 700 pacientes de pelo menos seis UTIs na Dinamarca, Noruega e Suécia, sob ventilação mecânica, 350 dos quais sejam manejados com um protocolo de não sedação (sob controle de dor com analgesia) comparado com um grupo manejado com sedação convencional e despertar diário. O desfecho principal será avaliar a redução na mortalidade[6].

FENTANIL, uma das drogas mais usadas na UTI para analgesia endovenosa contínua (BIC) em pacientes críticos em ventilação mecânica.Pertence ao grupo dos opioides sintéticos (juntamente com hidromorfona, metadona, morfina e remifentanil são os principais medicamentos para o manejo da dor em pacientes graves pacientes).

O Fentanil (assim como alfentanil, sufentanil e remifentanil), são derivados fenilpiridínicos altamente potentes, com ações semelhantes às da morfina, porém com potencia diferente, início mais rápido e menos duradouro, particularmente o ramifentanil. Age de forma semelhante à morfina, se ligando a ativando principalmente os receptores opioides de tipo µ. Atualmente são aceitos 4 receptores opioides principais ((μ, κ, δ e ORL1) sendo os 3 primeiros agonistas e o último antagonista. Estudos farmacológicos e sobre a ligação medicamento-receptor demonstram que os receptores μ medeiam a analgesia e os efeitos indesejáveis (depressão respiratória, constipação e imunossupressão). Outros estudos demonstram a distribuição anatômica dos receptores e esclarecem os seus locais de ação. Assim, os receptores μ são encontrados em nervos periféricos (após inflamação), em locais pré e pós-sinápticos no corno dorsal da medula espinhal, no tronco cerebral, no tálamo e no córtex, estruturas que constituem o sistema de transmissão ascendente da dor. São também identificados na substância cinzenta periaquedutal, no núcleo magno da rafe e na medula ventral rostral, que compreendem o sistema inibitório descendente que modula a transmissão de dor pela coluna espinhal. Pertencem à família dos receptores ligados à proteína G da membrana neuronal. Postula-se que, do ponto de vista farmacológico sua ação analgésica deve-se a 3 mecanismos principais. A nível celular, os opioides promovem a abertura de um tipo específico de canal de potássio (canal de potássio retificador interno) e inibem a abertura de canais de cálcio controlados por voltagem (principalmente o tipo N de canal de cálcio). Estes efeitos de membrana reduzem a excitabilidade neuronal (porque o aumento da condutância de K causa hiperpolarização da membrana, fazendo com que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação) e reduzem a liberação de transmissores, principalmente sustância P (pela inibição da entrada de Ca). O efeito global, portanto, é inibitório ao nível celular. Não obstante, os opioides aumentam a atividade em algumas vias neuronais. Eles fazem isso através de um processo de desinibição, em que causam excitação dos neurônios de projeção por supressão das descargas de interneurônios inibitórios, o que tonicamente inibe os neurônios de projeção. A nível bioquímico, os 4 receptores inibem a adenil ciclase e levam a ativação da AMP ciclase, sinalizando um segundo mensageiro (AMP cíclico). Estas alterações nos níveis de AMP cíclico são associadas ao desenvolvimento de tolerância e dependência física. Um terceiro modo de ação é a inibição da transmissão GABAérgica em um circuito local, como o tronco cerebral, onde o GABA age inibindo o neurônio inibitório de dor. Essa ação inibitória do opióide tem o claro efeito de excitar o circuito inibitório descendente. Os receptores opióides fazem parte do sistema opióide endógeno, que inclui muitos peptídeos opioides ligantes (encefalinas, endorfinas e dinorfinas) que parecem possuir o papel fisiológico de neurotransmissores, neuro-moduladores e neurormônios. A meia-vida de eliminação é de 2-4 horas; no entanto, pode chegar a 12 horas ou mais em pacientes com disfunção orgânica já que é predominantemente metabolizado pelo fígado e excretado em grande parte pela urina[7] [8].

Conforme diretriz americana para manejo da dor, agitação e delirium de paciente adultos na UTI, pode ser usado em dose endovenosa intermitente de 0.35 a 0.5 mcg/kg a cada 30 min a 1 hora ou contínua em dose de 0.7 a 10 mcg/kg/h[9]. Em caso de obesos (IMC ≥ 30) recomenda-se usar o Peso Ideal (alguns recomendam usar o Peso Total) para a dose de ataque ou em bolus intermitente e o Peso ideal para a dose de manutenção.

·         APRESENTAÇÃO: FRASCOS DE 10ML (500mcg) – 1ML = 50MCG = 0,05MG

·         DILUIÇÃO PADRÃO: 5 FRASCOS PUROS (SEM DILUIR) EV/BIC

·         CONCENTRAÇÃO PADRÃO: 50MCG/ML

·         DOSE DE ATAQUE/INTERMITENTE: 0.35 -0.5 MCG/KG (usar Peso Ideal ou PT em obeso)

·         DOSE DE MANUTENÇÃO: 0.7 - 10 MCG/KG/H (usar Peso Ideal em obeso)

·         PESO IDEAL: Fórmula de Devine:

Homes: PI (kg) = 49,9 + 0,89 × [altura (cm) – 152,4]

Mulher: PI (kg) = 45,4 + 0,89 × [altura (cm) – 152,4]

Existe certa confusão quanto ao uso dos termos opiáceos, opioides e narcóticos, para enquadrar o fentanil. Drogas opiáceas ou simplesmente opiáceos, são aquelas obtidas do ópio (um extrato do suco da papoula Papaver Somniferum); podem ser opiáceos naturais quando não sofrem nenhuma modificação (incluem alcaloides naturais como a morfina, codeína e tebaína) ou opiáceos semi-sintéticos quando são resultantes de modificações parciais das substâncias naturais (como é o caso da heroína que é obtida da morfina através de uma pequena modificação química e da oxycodona derivada da tebaína). Drogas opioides ou simplesmente opioide (semelhante aos opiáceos), é qualquer substância não derivada do ópio, mas que tenha as propriedades funcionais e farmacológicas de um opiáceo e que, portanto, tenha afinidade pelo mesmo receptor. Opioides endógenos são ligantes naturais para o receptor opioide, e inclui 3 famílias (encefalinas e endorfinas). Opioides sintéticos são fabricados em laboratórios como substâncias com ação semelhante à dos opiáceos: meperidina, o propoxifeno, metadona, fentanil e derivados (alfentanil, sulfentanil e ramifentanil). Todas elas têm um efeito analgésico (tratam a dor) e um efeito hipnótico (provocam sono). Por ter estes dois efeitos estas drogas são também chamadas de narcóticas. O termo narcótico foi derivado da palavra grega narkotikos, para “entorpecimento” ou “estupor”. Narcótico originalmente se referia a qualquer droga que induzia narcose ou sono, a palavra tornou-se associada com opiáceos e é frequentemente usada em um legal contexto para se referir a substâncias com abuso ou potencial aditivo[10] [11].

Em razão deste último efeito narcótico é que se usam estas drogas no paciente crítico, já que aproveita-se um efeito primário (analgésico) e secundário (sedativo) fazendo jus ao que eu denomino “analgo-sedação” como objetivo a ser atingido, para distinguir da analgesia pura, da sedação pura (com uso de medicações precipuamente sedativas), da sedo-analgesia (uso de sedação profunda podendo gerar um efeito analgésico) e da sedação mais analgesia (uso simultâneo mas em soluções separadas de drogas analgésicas e sedativas). Nesse sentido deve se abandonar o uso concomitante (na mesma solução) de drogas analgésicas e sedativas (por exemplo uma solução que contenha ampolas de midazolam e fentanil) como antigamente se fazia, já que aumenta o risco de efeitos colaterais quando se quer apenas aumentar o efeito analgésico, provocando um aumento do efeito sedativo concomitante não desejado.

Muito embora essas definições e distinções sejam encontradas nos livros de farmacologia referenciados, para fins de potência analgésica costuma de usar apenas uma divisão usando os termos opioides fracos (codeína, tamadol) e opioides fortes (morfina, oxycodona, metadona e fentanil)[12].

Há que se atentar de evitar usar simultaneamente um opoide forte com um opioide fraco (por exemplo morfina + tramal) em razão que a competição pelo receptor provocará uma redução do efeito analgésico, contrariamente ao que pode se pretender com essa associação. 

Nesse sentido, sabe-se que no uso parenteral 0.1mg (100mcg) de fentanil equivale a 10mg de morfina, conforme tabela mostrada a seguir[13]:

O fentanil para uso parenteral vem em apresentação de ampolas de 50mcg/ml (2ml e 10ml). Não há expressa recomendação para que seja diluído, pelo que muitas vezes se usa puro (sem diluir) usando as ampolas de 10ml, no intuito de evitar sobrecarregar de fluido o paciente crítico. Na maioria das vezes consegue-se uma ótima analgo-sedação com uma velocidade de infusão de 5ml/h (250mcg/h) o que para um paciente de 60kg representaria uma dose de aproximada de 4mcg/kg/h. Entretanto há que se titular a dose conforme a meta de sedação desejada visando evitar os efeitos colaterais das does elevadas do opioide. Basta observar que 5ml/h (250mcg/h) de fentanil representam 6000 mcg de fentanil em 24 horas o que equivale a 600mg de morfina/dia.

Fentanil, é uma droga que não está isenta de efeitos adversos, mais ainda por se tratar de um opioide forte usado em doses elevadas se comparado com doses equivalentes de morfina. A literatura descreve vários efeitos colaterais, mas descreveremos aqui aqueles que por sua importância na hemodinâmica e ventilação do paciente tem maior relevância.

TÓRAX RÍGIDO (TR)

A rigidez da parede torácica é um efeito colateral bem reconhecido do fentanil, descrita pela primeira vez por Hamilton e Cullen em 1953 e caracterizada por parede torácica rígida, parada respiratória, assincronia ventilatória, hipercapnia e insuficiência respiratória. A maioria dos casos reportados  foram descritos no cenário do centro cirúrgico e com uso de altas doses de fentanil em bolus no momento da indução da anestesia. No entanto, a rigidez da parede torácica tem sido raramente também relatada com infusão contínua de fentanil em baixas doses de 100mcg. Esta rigidez pode afetar principalmente a musculatura do tórax e abdome, resultando na “síndrome do peito de madeira”. A rigidez da parede torácica diminui a complacência da parede torácica e pode resultar em ventilação espontânea ineficaz e pode também tornam a ventilação assistida mais difícil. Pesquisas notaram rigidez muscular e aumento da atividade na eletromiografia após administração de opioides. Alguns fatores de risco têm sido associados (dose e rapidez de injeção de opiáceos, extremos de idade como por exemplo, recém-nascidos, e pacientes idosos, doença crítica neurológica ou metabólica e uso de medicamentos que modificam os níveis de dopamina. O mecanismo permanece pouco compreendido, mas parece ser central e não estaria associado a depressão do drive ventilatório. Dificuldade em conseguir adequada ventilação é a marca clínica do TR e vários estudos relatam que o fechamento glótico (das cordas vocais), em vez do próprio TR seja a causa. Contrariamente, outros estudos notaram cordas vocais abertas na laringoscopia direta em pacientes TR. Em esforços para entender os mecanismos de rigidez, os primeiros experimentos examinaram o arco reflexo muscular em humanos e concluiu que a origem estava na medula ou lugares mais proximais no sistema nervoso central. Estudos em animais sugeriram um papel de vários locais do tronco cerebral, dentre os quais o núcleo do rafe pontino dentro da formação reticular e o núcleo caudado dentro dos gânglios da base têm sido implicados mecanicamente. Injeções intraventriculares de agonistas opioides específicos para vários receptores opioides sugerem um papel dos receptores μ centrais na produção de rigidez, enquanto receptores κ-1 e δ-1 supra espinhais podem atenuar esse efeito[14] [15].

Estando o paciente da UTI sob analgo-sedação, há que se atentar a um evento importante que poderia sinalizar a ocorrência de TR: ASSINCRONIA VENTILATÓRIA POR DISPARO INEFICAZ OU ESFORÇO PERDIDO. De acordo com as Diretrizes Brasileiras de Ventilação Mecânica e 2013, esta assincronia de disparo ocorre quando um estímulo débil, incapaz de disparar o ventilador, resulta em uma pequena onda de fluxo positiva e mínimo volume corrente[16].

Portanto, nestes casos, há que se pensar também na possibilidade do Toráx Rigido por fentanil, como uma possível causa de Esforço Perdido, além das clássicas já conhecidas como fraqueza da musculatura respiratória, depressão do comando neural, presença de hiperinsuflação dinâmica (auto-PEEP) ou tempo inspiratório mecânico prolongado maior que o tempo neural do paciente. Neste caso, além das medidas já preconizadas pelas Diretrizes Brasileiras de Ventilação Mecânica (2013) para a resolução deste tipo de assincronia (ajuste da sensibilidade para o valor mais sensível possível evitando-se, porém o auto-disparo; modificar o tipo de disparo de pressão para fluxo; na vigência de auto-PEEP, titular uma PEEP extrínseca em 70- 85% da auto-PEEP; durante a pressão de suporte, redução dos níveis de pressão administrados ou o aumento da % do critério de ciclagem; na  modalidade pressão-controlada redução do tempo inspiratório e na volume-controlada, aumento do fluxo inspiratório ou diminuição da pausa) deve se pensar no uso de naloxona EV (antídoto opioide) como prova terapêutica na resolução desse tipo de assincronia.

NALOXONA (NARCAN): antagonista opioide[17].

• APRESENTAÇÃO: AMP DE 0.4MG/ML
• DOSE INICIAL: 0.4 – 2MG
• MANUTENÇÃO: REPETIR DOSE A CADA 3 MIN ATÉ DOSE MÁXIMA DE 10MG

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[1] Less sedation in intensive care: the pendulum swings back. Laurent Brochard Medical Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Albert Chenevier–Henri Mondor, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94000, Créteil, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unit 955, Créteil, France; and Université Paris-Est, Créteil, France. Published Online January 29, 2010 DOI:10.1016/S0140- 6736(10)60103-1 See Articles page 475.

[2] Wallace S, Mecklenburg B, Hanling S - Profound reduction in sedation and analgesic requirements using extended dexmedetomidine infusions in a patient with an open abdomen. Mil Med, 2009;174:1228-1230.

[3] Riker RR, Fraser GL - Altering intensive care sedation paradigms to improve patient outcomes. Crit Care Clin, 2009;25:527-538.

[4] Yahya Shehabi et.al. Intensive care sedation: the past, present and the future. Shehabi et al. Critical Care 2013, 17:322 http://ccforum.com/content/17/3/322 

[5] Thomas Strøm, Torben Martinussen, Palle Toft. A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet 2010; 375: 475–80. Published Online January 29, 2010 DOI:10.1016/S0140- 6736(09)62072-9

[6] Toft P1, Olsen HT, Jørgensen HK, Strøm T, Nibro HL, Oxlund J, Wian KA, Ytrebø LM, Kroken BA, Chew M. Non-sedation versus sedation with a daily wake-up trial in critically ill patients receiving mechanical ventilation (NONSEDA Trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2014 Dec 20;15:499. doi: 10.1186/1745-6215-15-499. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967680

[7] Rang e Dale. Farmacologia. Tradução da 7ª edição. 2012.

[8] Bases Farmacológicas para o Uso Clínico dos Opióides. Prof. Dr. Lino. Lemonicafile. Acessível em:///C:/Users/alexb/Downloads/farmacologia_dos_opioides_unlocked.pdf

[9] Juliana Barr et.al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit. Crit Care Med 2013; 41:263–306, pp.270-271.

[10] Goodman and Gilman. The Pharmacological Basis of Terapeutics. 13th ed.2018.

[11] Rang and Dale. Farmacologia. Tradução da 7ª edição.2012.

[12] http://www.ufjf.br/farmacologia/files/2012/11/FII-Analg%C3%A9sicos-Opioides.pdf

[13] Consenso Brasileiro sobre Manejo da Dor Relacionada ao Câncer. Baseado em Reunião de Consenso realizada em São Paulo, Brasil, em 16 de agosto de 2014.https://www.sboc.org.br/sboc-site/revista-sboc/pdfs/38/artigo2.pdf

[14] Imrana Malik et.al. Fentanyl-Induced Chest Wall Rigidity in the Intensive Care Unit. Journal of Clinical Anesthesia and Pain Medicine. Volume 2 • Issue 1 • 013. Published January 06, 2018.

[15] Bașak Çoruh et. al. Fentanyl-Induced Chest Wall Rigidity. CHEST / 143 / 4 / APRIL 2013.

[17] http://www.medicinanet.com.br/bula/3556/narcan.htm