PAUSA INSPIRATÓRIA: AFINAL CURTA OU LONGA

Elaborado por:

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Responsável Técnico e Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos. Coordenador da Residência em Medicina Intensiva – COREME.

Ao longo do tempo, desde que surgiu a estratégia protetora de ventilação mecânica visando prevenir a Lesão Pulmonar Induzida pelo Ventilador (VILI ou Ventilator-Induced Lung Injury) tem havido enorme interesse em definir e estimar os valores máximos de pressão de distensão alveolar (Pel) que por sua vez gerem valores máximos de pressão alveolar (Palv) durante a ventilação mecânica e que representem risco de VILI.

A Pressão da via aérea (Pva) pode ser decomposta de forma simples em duas partes que se somam: a pressão resistiva (Pres), relacionada à passagem do ar pelas vias aéreas até os alvéolos pulmonares e a pressão elástica (Pel) decorrente do estiramento do parênquima pulmonar e da caixa torácica decorrente da acomodação do volume de ar insuflado nos alvéolos.

A pressão elástica corresponde à pressão de distensão alveolar, medida quando o fluxo nas vias aéreas = zero, resulta da relação entre o volume inspirado (∆Vol) e a complacência estática (Cst) do sistema (por sua vez relacionada à retração elástica do parênquima pulmonar e da caixa torácica). ∆Vol/Cst, simboliza esta relação denominada de “driving pressure” ou ∆P = pressão de platô – PEEP. Não se confunda pressão de distensão alveolar ou driving pressure com Pressão alveolar (Palv) já que esta última equivale à soma da pressão elástica (driving pressure) + PEEP.

A pressão resistiva, por sua vez, medida na vigência de fluxo nas vias aéreas ≠ zero, resulta da interação entre o fluxo de ar e a resistência das vias aéreas oferecida a esse fluxo. Além disso, a presença de um dado nível de pressão “basal” ao final da expiração e logo antes do início da inspiração (PEEP) também contribui para a composição final da pressão na via aérea. A Pressão muscular (Pmus) = zero na ventilação controlada, isto é, sem esforço muscular respiratório.

A equação abaixo ilustra os componentes matemáticos que compõem a Pva[1]:

 

              Pva = Presistiva + Pelástica + PEEP – Pmus

 

Onde: Pva= Pressão da via aérea. V = Fluxo. Raw= Resistencia da via aérea. ∆Vol= Variação do volume corrente. Cst= Complacência estática. PEEP= Pressão positiva no final da expiração.

 

 

Portanto, a Pressão da via aérea (Pva) vai depender essencialmente da pressão resistiva (Pres) gerada pela interação entre o fluxo de ar através das vias aéreas e da resistência oferecida a esse fluxo pelo tecido da via aérea e pelo tubo endotraqueal,  da pressão elástica (Pel) ou pressão de distensão alveolar (driving pressure), e da PEEP existente.

A Pressão da via aérea (Pva) pode se apresentar como Pressão de Pico (Ppi), que representa a pressão máxima alcançada na via aérea durante a fase inspiratória e equivale à soma da Pres + Palv (Pel + PEEP). No final da inspiração, quando o fluxo de ar é zero, não há mais componente resistivo (fluxo inspiratório =0, Pres =0), a Pva é representada pela Pressão de Platô (Pplt) que reflete apenas a Palv (Pel + PEEP).  

Sabe-se que a magnitude da pressão elástica (driving pressure) gerada durante a ventilação mecânica está relacionada com o risco de VILI[2]. A pressão resistiva se dissipa através da via aérea artificial (TOT) e dos brônquios principais, pelo que não parece ocasionar tensão significativa nas paredes dos bronquíolos e dos alvéolos. Assim, quando VT é mantido constante, a influência de fluxos inspiratórios, mas rápidos ou mais lentos gerando picos mais altos ou mais baixos de pressão (Ppi), deve ser insignificante, não mudando o estresse efetivo na parede alveolar. No entanto, considerando que o comportamento do pulmão em mamíferos não é elástico e linear, conforme descrito na Equação da Pva, mas em vez disso, viscoelástico, a influência do fluxo e do tempo de duração da fase inspiratória pode ser relevantes em certas condições [3] [4] [5]. Deve se levar em consideração ainda que muito embora o fluxo na via aérea seja = 0, existe entre as unidades alveolares (sacos e alvéolos) fluxo de ar interno gerado pelo efeito pendelluft[6] e ainda, em determinadas condições fluxo decorrente de ventilação colateral pelos poros de Khon e Canais de Martin e Lambert[7].

 

 

Referência. Efeito pendelluft. Elliot E. Greenblatt, et.al., Pendelluft in the bronchial tree. J Appl Physiol (1985). 2014 Nov 1; 117(9): 979–988. Published online 2014 Aug 28. doi: 10.1152/japplphysiol.00466.2014

 

 

Referência: Ventilação Colateral. Peter B. Terry and Richard J. Traystman. The Clinical Significance of Collateral Ventilation. Ann Am Thorac Soc. 2016 Dec; 13(12): 2251–2257.

 

Assim, o que realmente interessa saber é qual a pressão máxima que distende o alvéolo, cujo valor não poderia ser a Pressão de pico (Ppi), já que parte dela (a pressão resistiva) se dissipa na via aérea artificial e brônquica. Teria que ser a pressão de distensão ou driving pressure que por sua vez, depende diretamente da pressão de platô (Pplt) aferida com fluxo = 0 na via aérea, isto é, sem influência da pressão resistiva.

O enorme desafio é, portanto, estimar uma real PRESSÃO DE PLATÔ (Pplt) que, por sua vez permitirá estimar uma real DRIVING PRESSURE (∆P). A primeira reflete a pressão alveolar e a segunda a pressão de distensão alveolar.

Para alguns a Pressão alveolar máxima (Palv max) deveria ser “a pressão mais próxima da Ppi sem ser a Ppi” após o fechamento da válvula inspiratória e início da pausa inspiratória, quando o fluxo = 0. A Palv máx será igual à Ppi – Presistiva. Haveria que esperar, portanto, apenas o tempo necessário para que ocorra a dissipação da pressão resistiva que deverá gerar uma queda na Ppi. Denominarei a este tempo de “tempo de acomodação resistiva ou T1”. Esta línea de raciocínio sustenta os estudos clínicos.

Entretanto, considerando que do ponto de vista fisiológico, após o fechamento da válvula inspiratória sinalizando a variável fluxo =0 nas vias aéreas proximais, na verdade ainda existe movimento de ar dentro das vias aéreas principalmente distais (sacos alveolares e alvéolos) decorrente  da acomodação do ar intra-alveolar, dependente das caraterísticas viscoelásticas do parênquima e da caixa torácica e interalveolar dependente do efeito pendelluft que pode ocorrer, por exemplo, em pacientes normais[8], com SARA[9] e com DPOC[10], até que esta movimentação de ar cesse formando um platô na curva de pressão durante a pausa inspiratória, pelo que haveria que esperar também um outro tempo necessário para que ocorra essa equalização e estabilização. Denominarei a este segundo tempo de “tempo de acomodação elástica ou T2”. Esta línea de raciocínio sustenta os estudos denominados “fisiológicos”.

T1 e T2 fazem parte da TÉCNICA DE PAUSA INSPIRATÓRIA ativada para calcular a pressão de platô.  Como veremos, a controvérsia tem girado em aceitar como PAUSA INSPIRATÓRIA apenas o T1 ou o T1 + T2.

O uso de uma TÉCNICA DE PAUSA INSPIRATÓRIA para definir a Pressão de Platô (Pplt) foi descrita pela primeira vez por Rottemberg em 1956[11], sendo subsequentemente aplicada inicialmente em animais de experimentação e posteriormente em humanos[12] [13] [14]. A técnica consistia essencialmente em ventilar com um fluxo constante e realizar uma oclusão rápida das vias aéreas após atingir um volume de inflação desejado e uma pressão máxima na via aérea (Pmáx), sendo essa oclusão mantida até que um platô seja obtido na curva de pressão (traqueal, transpulmonar ou esofágica para avaliação da mecânica respiratória total, pulmonar ou torácica respectivamente). Assim, após o início da oclusão observa-se uma queda inicial rápida da pressão máxima gerada (Pmáx), denominada de P1 e subsequentemente uma queda lenta até atingir um platô na curva, denominando-se a esta pressão, de P2 ou pressão de platô. O tempo necessário para ir da Pmáx até a P1 (Pmáx – P1) seria o T1 e o tempo necessário para ir da P1 até a P2 (P1 – P2) seria o T2.

Foi em 1985 que Bates e col., esclareceram que a técnica permitia a avaliação da resistência intrínseca ao fluxo pulmonar que correspondia à soma da resistência da via aérea ao fluxo  (RLmin), e da resistência pulmonar ao fluxo (RLmáx), que incluía as perdas de pressão resultantes das desigualdades das constantes de tempo dentro dos pulmões e/ou do comportamento viscoelástico (relaxamento de estresse). As pausas usadas inicialmente eram de 3 a 4 segundos.

Kochi e col., em 1988 seguindo a técnica de Bates e col., num experimento em gatos anestesiados, usaram pausas inspiratórias de 3 a 4 segundos observando uma queda rápida inicial na Pressão máxima (Pmax) até um valor denominado de P1, seguido de uma queda lenta e gradual até uma Pressão de Platô (Pplt) denominada de P2. Neste estudo as P2 foram atingidas em até 2 segundos após a oclusão (Fig. 1)[15].

 

Fig. 1: Gráficos de mudanças na pressão transpulmonar (∆PL), Fluxo (V) e Volume Corrente (∆V). Em A o fluxo usado foi de 67ml/seg e m B de 179ml/seg. Pmax = pressão de pico. P1 e P2 quedas de pressão após pausa inspiratória.

D´Angelo e col., em 1989 realizaram o mesmo estudo em humanos usando pausas inspiratórias de 3 a 4 segundos seguindo Kochi e Bates. Entretanto, a pressão de platô (P2) foi obtida em 3 segundos[16].

Em 1989, Marcelo Amato e col., publicam no NEJM, estudo sobre estratégia protetora na SARA, no qual, para o cálculo da pressão de platô e da driving pressure usaram uma pausa inspiratória de 0.4 segundos[17].

No ano de 2000, publica no NEJM o clássico estudo ARMA do grupo ARDSnet, que firmou um dos paradigmas da estratégia protetora de ventilação mecânica demonstrando que o uso de uma pressão de platô de no máximo 30 cmH2O, um baixo volume corrente de 6mL/kg de peso ideal, podendo variar de 4mL/kg (em pacientes com dispneia severa) até 8mL/kg (se a pressão de platô ficasse abaixo de 30cmH2O) diminuiu mortalidade e aumenta o número de dias sem ventilação mecânica. Este estudo usou uma pausa inspiratória de 0.5 segundos[18].

No ano de 2003, Luigi Barberis e col., estudaram os efeitos da duração da pausa inspiratória na pressão de platô de pacientes ventilados mecanicamente, comparando os efeitos de pausas inspiratórias de 0.5 seg., 1 seg., 2 segs., 3 segs., e 5 segs. Concluíram que pausas curtas de 0.5 segundo superestimavam a pressão de platô, porém sem maior impacto na ocorrência de volutrauma[19].

No ano de 2005, Lucangelo e col., publicam uma revisão sobre mecânica respiratória, na qual explicam que a queda da Pmax (Ppi) para P1 representa a pressão necessária para mover o fluxo inspiratório ao longo das vias aéreas sem interferência alveolar, representando assim a pressão dissipada pelas resistências dependentes do fluxo, e que a P2 (Pplt) é a pressão estática do sistema respiratório, que na ausência de fluxo é igual à pressão alveolar, que reflete a retração elástica de todo o sistema respiratório. A queda lenta de P1 para P2 depende das propriedades viscoelásticas do sistema e do movimento do efeito pendelluft. Após oclusão da válvula inspiratória, há um rearranjo dinâmico elástico do volume pulmonar, o que permite equalizar as diferentes pressões nos alvéolos com diferentes constantes de tempo, consequência da não homogeneidade do parênquima pulmonar. As regiões pulmonares que têm uma constante de tempo baixa (ou seja, zonas rápidas), onde a pressão alveolar aumenta rapidamente, são esvaziadas para regiões pulmonares que apresentam maiores constantes de tempo (ou seja, zonas lentas), onde a pressão aumenta mais lentamente por causa da maior resistência ou menor complacência estática. Estes autores afirmam que quando a pausa inspiratória é menor que 2 segundos, a P2 nem sempre reflete a pressão alveolar. Para estes autores haveria que se distinguir entre a complacência estática (Cst) associada à P2 e aferida com pausa inspiratória de pelo menos 2 segundos, daquela associada ao valor da P1 a qual denominaram de complacência quase-estática (Cqst), aferida com pausa inspiratória de menos de 2 segundos. Em indivíduos saudáveis, a diferença entre a complacência estática e quase-estática seriam mínimas, ao passo que seriam marcadamente maiores na SARA e na DPOC (Fig. 2)[20].

 

Pmáx = Pressão de pico. P1 = pressão após queda rápida da Pmax. P2 = pressão de platô. Cstat = Complacência estática. Cdyn = Complacência dinâmica. Cqstat = Complacência quase-estática.

No ano de 2015, Marcelo Amato e col., publicam no NEJM, um estudo importante sobre estratégia ventilatória protetora. Considerando que na SARA, a complacência estática do sistema respiratório (Csr) está fortemente relacionada ao volume de pulmão funcional remanescente aerado (denominado tamanho funcional do pulmão), demonstraram que a driving pressure (ΔP = VT/Csr) na qual o VT é intrinsecamente “normalizado” para o tamanho funcional do pulmão (em lugar do tamanho de pulmão previsto em pessoas saudáveis), é um indicador mais fortemente associado à sobrevida do que VT ou PEEP em pacientes que não estão respirando ativamente. Portanto, seria melhor preditor de mortalidade. Estabeleceu-se como referência manter uma ΔP < 15cmH20 para evitar o risco de VILI e aumento da mortalidade. Como já sabido, a driving pressure calculada rotineiramente em pacientes que não estão fazendo esforços inspiratórios como a pressão de platô menos a pressão expiratória final positiva (ΔP = Pplt - PEEP)[21]. Embora no estudo não conste expressamente o tempo de pausa inspiratória usado para definir a pressão de platô e consequentemente a driving pressure, posteriormente o próprio Amato tem salientado que o estudo considerou pausas inspiratórias de 2 segundos[22].

No ano de 2016, Mezidi e col., publicam um estudo retrospectivo analisando vários parâmetros da mecânica respiratória que medidos em 23 pacientes com SARA. A Pplt foi medida com pausas inspiratórias de 0.5, 1 e 2 segundos e a maioria dos pacientes teve o registro da PEEP em dois níveis:  PEEPvent (PEEP aplicada pelo ventilador) e PEEPtot medida após 3segundos de pausa no final da expiração para medir a PEEP intrínseca somada à PEEPvent. PEEP baixa foi definida como PEEPvent de ≤ 10 cmH20 e PEEP alta como  PEEPvent de > 10 cmH20. O resultado primário foi a comparação entre ΔPreferência (Pplt 0,5seg. - PEEPvent) versus ΔPfisológica  (Pplt 2seg. - PEEPtot). Os autores questionam que na maioria dos estudos que avaliaram a driving pressure, a Pplt foi medida com uma pausa respiratória de 0,5seg.  conforme feito no estudo ARMA, e que a PEEP usada foi a ajustada no ventilador (PEEPvent) em vez da PEEPtot que considera também a PEEP intrínseca. Questionam que os estudos com ΔPreferência não levam em consideração a queda lenta da pressão das vias aéreas após a pausa inspiratória e a PEEP intrínseca, que sim são levados em consideração nos estudos com ΔPfisiológica. Como resultados encontraram que a ΔPreferência foi significativamente maior do que ΔPfisiológica nos grupos de PEEP baixa e alta com uma diferença média de 3,3 ± 2,6 cmH2O no grupo PEEP baixa e 2,8 ± 1,9 cmH2O no grupo PEEP alta. Quando foi usado o cut-off de 14 cmH20 de driving pressure, 43% dos pacientes do grupo PEEP baixa tiveram sua ΔPreferência insegura comparada a apenas 5% quando usada a ΔPfisiológica. No grupo PEEP alta, essas taxas eram de 50 e 19%, respectivamente. Concluíram que os valores de ΔP são significativamente alterados pela forma em que a Pplt e a PEEP são medidos[23].

 

 

Alessandro Santini e col., em resposta à publicação de Mezidi e col., e em defesa da pausa curta (0.5 seg.) publicam matéria na qual apontam que a ventilação mecânica é um processo dinâmico que geralmente não inclui essas pausas prolongadas (Pplt,  ΔP estática)  e que a ΔP pretende refletir o aumento máximo da pressão de distensão alveolar durante a ventilação em curso, que provavelmente será subestimada com pausas prolongadas. Questionam ainda que se a P1 deveria substituir a Pplt (P2), a pausa deveria ser curta o suficiente para refletir esse processo dinâmico de máxima pressão de distensão (ΔP dinâmica). Na mesma publicação, Mezidi e col. fazem a réplica, apontando que o equilíbrio inspiratório estático é alcançado no momento da pressão de platô (P2), e que stricto sensu, apenas a ΔP calculada com essa pressão de platô é que realmente reflete as propriedades elásticas do pulmão. Por outro lado, admitem que n pulmão da SARA, por sua heterogeneidade com constantes de tempo bastante diferentes, a rigor, seria apenas a ΔP calculada com P1 que refletiria a carga elástica e também as propriedades viscoelásticas do pulmão e tecidos da parede torácica. Os autores realizaram uma análise complementar do conjunto de dados da ΔPreferência calculado com P1 (ΔP "dinâmica") e PEEPvent, comparado com a ΔPfisológica (2 segundos) definida no estudo de Amato (ΔP estática). Observaram que, com PEEP baixa e alta, a ΔP dinâmico foi maior que a ΔP estática, mas ambas tiveram alta correlação. Portanto, concluem que a ΔP dinâmica não traria informações adicionais em comparação com a ΔP estática (Amato)[24].

 

No ano de 2017, Marcelo Amato e outros pesquisadores publicam uma revisão sobre mecânica respiratória na qual tecem uma série de considerações a respeito dos efeitos do uso de pausas inspiratórias curtas (≤ 0.5 seg.) e de pausas inspiratórias longa (>0.5 seg.)  para calcular as pressões elásticas através da driving pressure e de como valores elevados das mesmas estão associados a maior risco de VILI. Apontam que o uso de longas pausas inspiratórias normalmente promoveria relaxamento do estresse e adaptação dos tecidos pulmonares, diminuindo substancialmente a pressão para um determinado VT. Quanto mais tempo de pausa inspiratória, maior a queda de pressão (normalmente no valor de 2–3 cmH2O). Vários fenômenos participam de esta queda, incluindo a propagação de surfactante na camada de revestimento líquido, fenômeno de pendelluft entre unidades alveolares ou recrutamento tidal lento. Entretanto, o uso de pausas inspiratórias muito longas (2–5 segs.) poderia causar subestimação acentuada das pressões máximas alveolares (pressão alveolar pico) e de distensão alveolar, após o desconto das perdas de pressão através das vias aéreas. Portanto, faria sentido usar pausas mais curtas mais (≤ 0,5 seg.) para medir o estresse real aplicado pelo ventilador nos tecidos pulmonares. Entretanto pausas muito curtas poderiam ficar próximas demais da Ppi pelo que poderiam superestimar as pressões máximas alveolares. Portanto, uma avaliação apropriada deveria usar uma pausa suficientemente curta que expresse uma complacência próxima da dinâmica sem ser a dinâmica (que inclui a pressão resistiva) mas sem ser a estática propriamente dita, pelo que preferem denominá-la de complacência “quase-estática". Finalizam concluindo que pausas muito longas podem subestimar o risco de VILI, mas pausas muito curtas poderiam superestimá-lo, propondo o uso de pausas curtas que avaliem a complacência quase-estática para definir melhor esses riscos[25].

Finalmente em fevereiro de 2020, publicou um ensaio piloto brasileiro, randomizado, controlado não cego, do qual participou o prof. Marcelo Amato, visando avaliar a viabilidade de testar uma estratégia ventilatória limitada pela driving pressure, comparada com uma estratégia ventilatória protetora convencional (protocolo ARDSNet) em pacientes com SARA. Neste estudo piloto, a driving pressure foi calculada a partir de uma Pplt aferida usando uma pausa inspiratória de 2 segundos levando em consideração que foi esse o tempo usado como no estudo do Amato e col., publicado no NEJM de 2015 e as conclusões do estudo de Mezidi e col., que mostrou bastante correlação entre valores achados com pausa inspiratória de 0,5 e de 2 segundos[26].

 

CONCLUSÃO:

Embora inexista consenso na comunidade científica internacional sobre o tempo de pausa inspiratória certo que deveria ser usado para avaliar a máxima pressão alveolar (P1 x P2) e a máxima pressão de distensão alveolar (ΔP dinâmico x  ΔP estático) capaz de avaliar o real risco de VILI em paciente submetidos a ventilação mecânica, pausas muito longas (>2 segundos) podem subestimar esse risco, mas pausas muito curtas (<0.5 seg.) poderiam superestimá-lo.

Desta maneira e até que estudos de forte nível de evidência sejam realizados comparando especificamente os efeitos da duração da pausa inspiratória na mecânica respiratória e no risco de VILI, parece ser razoável usar uma pausa inspiratória entre 0.5 e 2 segundos.

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[1] http://blogdeterapiaintensiva.blogspot.com/2018/05/aspectos-sobre-lesaopulmonar-induzida.html

[2] Amato MBP, Meade MO, Slutsky AS, Brochard L, Costa ELV, Schoenfeld DA, Stewart TE, Briel M, Talmor D, Mercat A, et al. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2015;372:747–755.

[3] Similowski T, Levy P, Corbeil C, Albala M, Pariente R, Derenne JP, Bates JH, Jonson B, Milic-Emili J. Viscoelastic behavior of lung and chest wall in dogs determined by flow interruption. J Appl Physiol (1985) 1989;67:2219–2229.

[4] Suki B, Baraba´ si AL, Lutchen KR. Lung tissue viscoelasticity: a mathematical framework and its molecular basis. J Appl Physiol (1985) 1994;76:2749–2759.

[5] Suki B, Bates JH. A nonlinear viscoelastic model of lung tissue mechanics. J Appl Physiol (1985) 1991;71:826–833.

[6] Elliot E. Greenblatt, et.al., Pendelluft in the bronchial tree. J Appl Physiol (1985). 2014 Nov 1; 117(9): 979–988. Published online 2014 Aug 28. doi: 10.1152/japplphysiol.00466.2014

[7] http://fisioterapiahumberto.blogspot.com/2017/10/ventilacao-colateral-poros-de-kohn.html

[8] E D'Angelo, et.al., Respiratory mechanics in anesthetized paralyzed humans: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol (1985). 1989 Dec;67(6):2556-64. doi: 10.1152/jappl.1989.67.6.2556.

[9] Eissa NT, Ranieri VM, Corbeil C, Chassé M, Robatto FM, Braidy J and Milic-Emili J (1991) Analysis of behavior of the respiratory system in ARDS patients: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol 70:2719–2799.

[10] Guérin C, Coussa ML, Eissa NT , Corbeil C, Chassé M, Braidy J, Matar N, Milic-Emili J (1993) Lung and chest wall mechanics in mechanically ventilated COPD patients. J Appl Physiol 74:1570–1580

[11] RATTEMBORG, C. Basic Mechanics of Artificial Ventilation in Management of Life Threatening Poliomyelitis, edited by H. C. A. Lassen. London: Livingstone, 1956, p. 23.

[12] HUGHES, R., A. J. MAY, AND J. G. WIDDICOMBE. Stress relaxation in rabbits’ lungs. J. Physiol. Lond. 146: 85-97,1959.

[13] MILICEMILI. Frequency-dependent effects of hypercapnia on the respiratory mechanics of cats. J. Appl. Physiol. 62: 444-450,1987.

[14] E D'Angelo, et.al., Respiratory mechanics in anesthetized paralyzed humans: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol (1985). 1989 Dec;67(6):2556-64. doi: 10.1152/jappl.1989.67.6.2556.

[15] KOCHI T.et.al. Flow and volume dependence of pulmonary mechanics in anesthetized cats. J Appl Physiol (1985). 1988 Jan;64(1):441-50. doi: 10.1152/jappl.1988.64.1.441.

[16] E D'Angelo, et.al., Respiratory mechanics in anesthetized paralyzed humans: effects of flow, volume, and time. J Appl Physiol (1985). 1989 Dec;67(6):2556-64. doi: 10.1152/jappl.1989.67.6.2556.

[17] Amato, Marcelo, et.al., EFFECT OF A PROTECTIVE-VENTILATION STRATEGY ON MORTALITY IN THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME. N Engl J Med 1998; Nº 6; 338:347-54.

[18] VENTILATION WITH LOWER TIDAL VOLUMES AS COMPARED WITH TRADITIONAL TIDAL VOLUMES FOR ACUTE LUNG INJURY AND THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME. THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME NETWORK. NEJM, VOLUME 342, MAY 4, 2000, NUMBER 18

[19] Luigi Barberis et.al., Effect of end-inspiratory pause duration on plateau pressure in mechanically ventilated patients. Intensive Care Med (2003) 29:130–134. DOI 10.1007/s00134-002-1568-z

[20] Umberto Lucangelo MD, et.al., Respiratory Mechanics Derived From Signals in the Ventilator Circuit. RESPIRATORY CARE • JANUARY 2005 VOL 50 Nº1

[21] Amato MB, Meade MO, Slutsky AS. Driving pressure and survival in the acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine. 372(8):747-55. 2015.

[22] Marcelo Luz Pereira Romano et.al. Driving Pressure-Limited Strategy for Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Pilot Randomized Clinical Trial. ANNALSATS Articles in Press. Published February 18, 2020. Acessível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32069068/

[23] Mezidi, M., Yonis, H., Aublanc, M., Lissonde, F., Louf-Durier, A., Perinel, S., ... & Guérin, C. (2017). Effect of end-inspiratory plateau pressure duration on driving pressure. Intensive care medicine, 43(4), 587-589.

[24] Santini, A., Votta, E., Protti, A., Mezidi, M., & Guérin, C. (2017). Driving airway pressure: should we use a static measure to describe a dynamic phenomenon?. Intensive care medicine, 43(10), 1544-1545.

[25] William R. Henderson, et. al. Respiratory Mechanics in Acute Respiratory Distress Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 196 Number 7 | October 1 2017

[26] ML Pereira Romano, IS Maia, LN Laranjeira, LP Damiani, DM Paisani, MC Borges, BG Dantas, EB Caser, JA Victorino, WO Filho, MBP Amato, AB Cavalcanti. Driving Pressure-Limited Strategy for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Pilot Randomized Clinical Trial Ann Am Thorac Soc 2020 Feb 18;[EPub Ahead of Print].