“DOSE DE IMPREGNAÇÃO DE AMIODARONA”: CONCEITO ULTRAPASSADO?.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

I. INTRODUÇÃO

Muito frequentemente ouvimos expressões como “dose de impregnação de amiodarona” ou “fase de impregnação de amiodarona”. Entretanto, não poucas vezes, este conceito é mal-entendido, confundindo-se com o de “dose inicial de infusão rápida”. Este post tem por objetivo esclarecer alguns conceitos pertinentes a esse respeito.

Em primeiro lugar, importante distinguir entre o conceito de dose de ataque (loading dose) e dose de manutenção de um fármaco (maintenance dose). Para tanto, vejamos o que nos ensina a última edição do tratado de farmacologia de Goodman e Gilman[1]:

*Dose de ataque: dose de carga inicial de um medicamento, administrada em uma vez ou dividida em vezes com o objetivo de atingir rapidamente a concentração-alvo (intervalo ou janela de concentração plasmática desejada). Esta dose é feita em função de atingir num curto período de tempos doses efetivas para tratar determinadas patologias que por sua gravidade podem colocar em risco a vida do paciente. Assim, em regra são administrados por via endovenosa em bolus, de forma intermitente ou em infusão continua. Entretanto, traz a desvantagem de eventuais efeitos tóxicos adversos.

*Dose de manutenção: série de doses de um medicamento administradas de forma intermitente ou em infusão contínua para manter uma concentração constante da droga dentro da janela terapêutica.

Dentro da complexidade da farmacocinética e farmacodinâmica de um medicamento, outro conceito importante a levar em consideração é o do volume de distribuição tecidual. Isto porque a partir de uma determinação concentração plasmática (compartimento central) a droga deve se distribuir para diferentes órgãos, principalmente aquele ou aqueles que são alvo da ação desejada da medicação e nos quais deve-se alcançar uma determinada concentração (concentração tecidual) que traduza uma ação efetiva dessa droga, que vai depender essencialmente da perfusão tecidual desse órgão. Dentro dessa visão, os grandes vasos e os vasos de órgãos que sejam altamente profundidos como como coração, cérebro, fígado, pulmão e rins podem ser vistos como um único compartimento central, enquanto tecidos mais lentamente perfundidos como músculo, pele, gordura e osso se comportam como o compartimento final periférico. Se o fluxo sanguíneo para certos tecidos muda dentro de um indivíduo, as taxas de distribuição de drogas para esses tecidos também vão mudar. Alterações no fluxo sanguíneo poderá levar a alguns tecidos que estavam originalmente no compartimento “central” serem levados ao compartimento “final”. Isso significa que os volumes centrais poderão variar com estados que alterem o fluxo sanguíneo regional (como por exemplo, na cirrose hepática). Após uma dose intravenosa em bolus de um medicamento, as concentrações plasmáticas (central) do fármaco podem ser maiores em indivíduos com má perfusão periférica (por exemplo, choque) do que seria se a perfusão fosse melhor. Essas concentrações sistêmicas mais altas podem por sua vez causar maiores concentrações (e maiores efeitos) em tecidos como cérebro e coração, que geralmente são preservados da queda de perfusão pela redistribuição do fluxo sanguíneo.

Outro assunto relevante no assunto ora discutido refere-se ao conceito de forma de administração de medicamentos: bolus, infusão rápida, lenta, contínua e intermitente.

No Brasil, de modo geral, os modos e tempos de administração de medicamentos por via intravenosa podem ser classificados da seguinte forma[2]:

1) Bolus: é administração IV realizada em tempo menor ou igual a 1 minuto.

2) Infusão rápida: administração IV realizada entre 1 e 30 minutos.

3) Infusão lenta: administração IV realizada entre 30 e 60 minutos.

4) Infusão contínua: administração IV realizada em tempo superior a 60 minutos ininterruptamente (por exemplo, de 6 em 6 horas).

5) Infusão intermitente: administração IV realizada em tempo superior à de 60 minutos, não

contínua (por exemplo, em 4 h, uma vez ao dia).

II. DOSE DE IMPREGNAÇÃO DE AMIODARONA

A amiodarona é principalmente um agente antiarrítmico de classe III, mas também atua como antiarrítmico da classe I, classe II e classe IV. A capacidade da amiodarona de exercer essa diversidade de efeitos pode ser explicada pelo seu mecanismo de ação: por ser altamente lipofílica, altera a camada lipídica da membrana celular da célula miocárdica, na qual se localizam os canais iônicos e os receptores[3]. Em todos os tecidos cardíacos, a amiodarona como agente de classe III, aumenta o período refratário efetivo através do bloqueio dos canais de K+ responsáveis pela repolarização; esse prolongamento da duração do potencial de ação diminui a reentrada. Como potente agente de classe I, a amiodarona bloqueia os canais de Na+ e, portanto, diminui a frequência de disparo nas células marcapasso; exibe bloqueio dos canais de Na+ dependente do uso através de sua ligação preferencial aos canais que estão na conformação inativada. A amiodarona exerce atividade antiarrítmica de classe II através do antagonismo não-competitivo dos receptores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos. Por fim, como um bloqueador dos canais de Ca2+ (classe IV), a amiodarona pode causar bloqueio significativo do nó AV e bradicardia, embora, felizmente, o seu uso esteja associado a uma incidência relativamente baixa de torsades de pointes[4].

Fonte: Fisiologia do Músculo Cardiaco:

http://www.ffis.es/volviendoalobasico/12fisiologia_del_musculo_cardiaco.html

A amiodarona é um análogo estrutural do hormônio tireoidiano. Contém um teor de iodo muito alto (num comprimido de 200 mg, 75 mg correspondem a iodo). Após uma administração oral, a concentração máxima ocorre em aproximadamente 7 horas e a concentração plasmática terapêutica (janela terapêutica) tem sido estabelecida entre 0,5 a 2 μg /mL. A amiodarona por ser altamente lipofílica, acumula-se em muitos tecidos e é eliminada e forma extremamente lenta; pelo que tanto seus efeitos terapêuticos quanto adversos podem se resolver também muito lentamente. Em razão disso, tem se preconizado realizar cardioversão farmacológica da taquiarritmia  sem instabilidade hemodinâmica, administrando amiodarona por via oral (VO) em doses elevadas, muito embora o uso endovenoso seja usado com maior frequência. A biodisponibilidade oral da amiodarona é muito variável oscilando entre 22 e 86% com uma média de 30% devido a sua pobre absorção (maior com alimentos, menor em jejum)[5]. A amiodarona sofre metabolismo hepático pelo CYP3A4 gerando a desetil-amiodarona, um metabolito com efeitos semelhantes aos do medicamento original. Quando a terapia com amiodarona é retirada de um paciente que tenha recebido terapia por vários anos, as concentrações plasmáticas declinam em período de semanas a meses. Os mecanismos de eliminação da amiodarona e da desetil-amiodarona não foram bem estabelecidos. Entretanto, a eficácia e toxicidade aparentemente dependem tanto duração do tratamento, como da concentração plasmática. Por causa do acúmulo lento da amiodarona nos tecidos, uma dose de ataque oral alta (por exemplo, 800 a 1600 mg /d) geralmente é administrada por período prolongado antes de iniciar a dose de manutenção. A dose de manutenção será ajustada com base nos efeitos adversos e na arritmia tratada. Se a arritmia foi grave e ameaçadora da vida, dosagens superiores a 300 mg /d são geralmente utilizadas, a menos que a toxicidade ocorra. Por outro lado, doses de manutenção de 200 mg /d ou menos são usadas se a recorrência de uma arritmia for tolerada, como em pacientes com fibrilação atrial, porque a amiodarona retarda a frequência ventricular da fibrilação atrial (controle de frequência). Os ajustes de dosagem não são necessários diante de disfunção hepática, renal ou cardíaca. A amiodarona inibe potencialmente o metabolismo hepático ou eliminação renal de muitos compostos. Mecanismos identificados até o momento incluem inibição do CYP3A4, CYP2C9 e glicoproteína P. Doses de warfarina e outros antiarrítmicos (por exemplo, flecainida, procainamida e quinidina), ou de digoxina geralmente requerem redução durante a terapia com amiodarona[6]. Em caso de se optar pela cardioversão farmacológica com amiodarona endovenosa, as doses recomendadas geralmente são infundidas em infusão rápida, lenta ou contínua a depender da diretriz de referência adotada. Entretanto, a amiodarona endovenosa possui pH de 3,8-4,0 e maior taxa de flebite em doses com concentração final superior a 2 mg/ml. Outra característica da amiodarona e do seu veículo (polissorbato 80) é a capacidade de extração de substâncias presentes em componentes sólidos através da sua dissolução no meio líquido (lixiviação). O composto DEHP [ftalato de di-(2-etil-hexila)] presente nos compostos plastificados é um exemplo de componente sólido lixiviável (utilizado para dar flexibilidade ao PVC, que sozinho é um material rígido). Desta forma, a solução endovenosa de amiodarona não deve exceder uma concentração de 2 mg/ml para infusão em tempo superior a 1 hora, em via periférica. Uma concentração maior que 2 mg/ml, deverá ser feita por acesso venoso calibroso (central)[7] [8]. A administração intravenosa (EV) em bolus (< 1 minuto) é recomendada para tratamento de taquiarritmias graves ameaçadoras da vida como a taquicardia ventricular (TV) ou fibrilação ventricular(FV) associadas a parada cardiorrespiratória (PCR).

O termo "IMPREGNAÇÃO" reflete o fato do acumulo tecidual da amiodarona em razão de sua alta liposolubilidade, principalmente naqueles tecidos com alta concentração de gordura (musculo estriado, pele, osso) em detrimento dos tecidos magros (coração, fígado, rins). Após o início da terapia com amiodarona existe um período de refratariedade (latência terapêutica), em razão da sua ampla distribuição tecidual, preferentemente no tecido lipídico até atingir a concentração terapêutica no tecido magro miocárdico (alvo), ocasionando por isso um retardo do início do seu efeito. Assim, já é bem conhecido que as concentrações teciduais de amiodarona no músculo do miocárdio devem exceder em aproximadamente 44-50 vezes os níveis plasmáticos (entretanto no tecido adiposo podem atingir nível 500 vezes maiores)[9]. Por isso, uma maneira potencial de reduzir a latência terapêutica consiste em usar altas doses de ataque na fase de impregnação. Assim, a impregnação miocárdica da amiodarona seria o efeito alvo desejado, mas a impregnação de outros tecidos seria um efeito colateral adverso.

Nesses últimos anos, os resultados de diversos estudos clínicos foram responsáveis pelo aumento da popularidade da amiodarona, que era um agente utilizado como último recurso e tornou-se um fármaco de uso frequente no tratamento das arritmias. A gravidade da arritmia é que determina a dose e via de administração de amiodarona. Como apresenta toxicidade significativa em altas doses, tais doses somente devem ser administradas seguindo diretrizes em vigor para tratamento de arritmias graves. Entretanto, em doses reduzidas, a amiodarona constitui um dos agentes mais efetivos na prevenção de arritmias ventriculares graves em pacientes com insuficiência cardíaca e/ou história de infarto do miocárdio recente. A amiodarona também é altamente efetiva na prevenção da fibrilação ou flutter atrial paroxístico recorrente. O amplo espectro de ação da amiodarona é acompanhado de um conjunto de efeitos adversos graves quando o fármaco é utilizado por longos períodos e/ou em altas doses. Esses efeitos incluem complicações cardíacas, pulmonares, da tireoide, hepáticas, neurológicas e idiossincrásicas. No coração, a amiodarona pode diminuir a função do nó AV ou do nó SA através do bloqueio dos canais de Ca2+. Como antagonista alfa-adrenérgico, a amiodarona pode causar hipotensão. A amiodarona pode exercer um efeito inotrópico negativo ao inibir os receptores beta-adrenérgicos, especialmente quando o fármaco é utilizado de modo crônico. Podem ocorrer complicações pulmonares graves em pacientes em uso de altas doses de amiodarona (400 mg ao dia). A mais temida de todas as complicações associadas ao uso de amiodarona é a pneumonite, que leva à fibrose pulmonar. Felizmente, essas complicações são raramente observadas em pacientes em uso de doses profiláticas (200 mg ao dia) para prevenção das arritmias ventriculares ou atriais. Em virtude de sua semelhança estrutural com a tiroxina, a amiodarona afeta o metabolismo dos hormônios da tireoide ao inibir a conversão periférica da tiroxina (T4) em triiodotironina (T3). Podem ocorrer hipertireoidismo ou hipotireoidismo em consequência dessa desregulação do metabolismo dos hormônios da tireoide. 10 a 20% dos pacientes em uso de amiodarona apresentam uma elevação anormal das enzimas hepáticas, embora esse efeito seja reversível quando se diminui a dose do fármaco. Os sintomas neurológicos podem incluir neuropatia periférica, cefaleia, ataxia e tremores. Os pacientes tratados com amiodarona devem ser monitorados à procura de anormalidades da função pulmonar, tireóidea e hepática. A amiodarona está contraindicada para pacientes com choque cardiogênico, bloqueio cardíaco de segundo ou de terceiro grau ou disfunção grave do nó SA com bradicardia sinusal pronunciada ou síncope[10].

Esta base farmacológica centrada no conceito de “impregnação da amiodarona” sustentou por muitos anos a publicação de recomendações nas quais se estabelecia que a DOSE DE IMPREGNACAO DE AMIODARONA seria alcançada com uma dose média total de 10 gramas de amiodarona. Se considerarmos que por dia se administrava em média 1 grama a impregnação somente aconteceria em aproximadamente 10 dias. Da mesma forma a “desimpregnação” também demorará um tempo prolongado (vida média de eliminação de 10 a 100 dias[11]). Quanto à dosagem, duas escolas podem ser distinguidas, a americana ou de "impregnação rápida" (começando com até 1200 mg / 1º dia) e outra, a britânica ou de “impregnação lenta” (com até 800 mg / dia 1º).

Nesse sentido até 2011 o Guideline Americano para Manejo da Fibrilação Atrial orientava para realização da cardioversão farmacológica[12]:

*ORAL:

-Paciente internado: dose de ataque: 1,2 a 1,8 g por dia em dose dividida (ou 30mg/kg em dose única/dia) até completar 10 g em total. A seguir dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia.

-Paciente ambulatorial: 600 a 800mg por dia em dose dividida até completar 10g em total. A seguir, dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia

*ENDOVENOSO/ORAL:

-Dose de ataque de 5 a 7 mg / kg em infusão lenta (30 a 60 min). A seguir 1,2 a 1,8 g por dia EV em infusão continua ou VO até completar 10 g em total. Depois, dose de manutenção de 200 a 400 mg por dia

Entretanto, 3 publicações de 2003, sendo uma revisão sistemática sem metanálise (Khan[13])  e duas com metanálise (Chevalier[14] e Letelier[15]), deram ensejo a uma mudança nas diretrizes americanas em 2014, que passaram a orientar[16]:

*ORAL: Dose de ataque: 400 a 600 mg por dia em doses divididas por 2-4 semanas. Dose de manutenção: 100- 200 mg 2 vezes/dia.

*ENDOVENOSO/ORAL: Dose de ataque: 150 mg ao longo de 10 min; depois 1 mg / min durante 6 h; a seguir 0,5 mg/min por 18 h ou mudar para dosagem oral. Após as primeiras 24horas, considere diminuir a dose de infusão apara 0,25 mg /min caso opte-se por continuar.

Nas diretrizes atuais europeias encontramos recomendação para uso EV[17]: 5 a 7 mg /kg em 1 a 2 horas. A seguir 50 mg /hora com máximo de 1,0 g ao longo de 24 horas.

Por fim, nas atuais diretrizes brasileiras (SBC) encontramos[18]:

*Oral: dose de ataque: 800-1.600mg/dia por 15-20 dias. Manutenção de 200-400mg/dia

*EV: dose de ataque: 150-1.200mg. Manutenção de 100-300mg/dia.

Em que pese às recomendações atuais acima citadas não enfatizarem a meta de 10 gramas como “dose de impregnação de amiodarona”, talvez por uma relativa razoável taxa de sucesso de cardioversão farmacológica nas primeiras 24 horas com as doses altas preconizadas; com fundamento na farmacocinética da amiodarona já bastante estudada conforme textos atuais de farmacologia, deve ainda ser levada em consideração essa meta para aqueles casos refratários nos quais a cardioversão não ocorra nas primeiras 24 horas e decida-se continuar com doses elevadas de amidoarona na forma de infusão continua ou VO, sem prejuízo de estar atentos à ocorrência de eventuais efeitos adversos decorrentes dessa fase de impregnação.

EM CONCLUSÃO:

- A “dose de impregnação de amiodarona” é um conceito farmacocinético que se refere à dose de ataque com ao amplo depósito da medicação nos tecidos com maior proporção de tecido lipídico. Sendo o tecido cardíaco de baixo conteúdo lipídico em comparação com outros tecidos do organismo, sua impregnação sofrerá um retardo inicial (latência terapêutica) pelo que se recomenda doses iniciais altas de amiodarona EV, VO ou EV/VO.

- Estima-se que a dose de ataque para impregnação de amiodarona no tecido miocárdico que promova uma cardioversão farmacológica da fibrilação atrial aguda seja variável, tendo sido referenciada em média 10 gramas.

- A dose de impregnação pode ser administrada VO, EV ou numa associação EV inicial (primeiras 24hora) + VO conforme diretrizes em vigor. Considerando que a cardioversão farmacológica pode levar um tempo de horas ou até dias, justificar-se-ia falar em “fase de impregnação”.

- Após sucesso na cardioversão farmacológica ou atingir a meta de 10 gramas, aconselha-se mudar para dose de manutenção, salvo suspensão da medicação pela ocorrência de efeitos adversos graves.

- Em que pese às recomendações atuais não enfatizarem a meta de 10 gramas como “dose de impregnação de amiodarona”, talvez por uma relativa razoável taxa de sucesso de cardioversão farmacológica nas primeiras 24 horas com as doses altas preconizadas; com fundamento na farmacocinética da amiodarona já bastante estudada conforme textos atuais de farmacologia, deve ainda ser levada em consideração essa meta para aqueles casos refratários nos quais a cardioversão não ocorra nas primeiras 24 horas e decida-se continuar com doses elevadas de amidoarona na forma de infusão continua ou VO, sem prejuízo de estar atentos à ocorrência de eventuais efeitos adversos decorrentes dessa fase de impregnação.

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[1] Goodman e Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[2] Fakih FT. Manual de Administração de Medicamentos Injetáveis. Rio de Janeiro, Reichmann & Affonso Editores; 2000. 221p

[3] Goodman e Gilman´s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[4] Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Golan,David E. Guanabara Koogan. Capitulo 18. April W. Armstrong e David E. Clapham. Farmacologia do Ritmo Cardíaco

[5] João Carlos Vieira da Costa Guaragna, et.al. Emprego de Altas Doses de Amiodarona Via Oral na Reversão

da Fibrilação Atrial no Pós-Operatório de Cirurgia Cardíaca. Arq Bras Cardiol, volume 69 (nº 6), 401-405, 1997

[6] Goodman e Gilman´s. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS. 13th. ed. Laurence L. Brunton, PhD, Randa Hilal-Dandan, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD (Editors). 2018, pp.28-29.

[7] http://www.hucff.ufrj.br/download-de-arquivos/category/9-ccih?download=266:orientacoes-e-recomendacoes.

[8] Infusion Nurses Society Task Force, Gorskey; et al. (January–February 2017). "Development of an Evidence-Based List of Noncytotoxic Vesicant Medications and Solutions". Journal of Infusion Nurses Society. 40 #1: 26–40.

[9] Petr Petr. et.al., Amiodarone – excellent antiarrhythmic drug? (Happy end after 40 years of problems) . Journal of Applied Biomedicine 1: 127–139, 2003

[10] Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia. Golan,David E. Guanabara Koogan. Capitulo 18. April W. Armstrong e David E. Clapham. Farmacologia do Ritmo Cardíaco

[11] H.P. Rang, et.al. Farmacologia. 7ª edição. 2012, Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglés

[12] 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates Incorporated Into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Acessível em: http://circ.ahajournals.org/content/circulationaha/123/10/e269.full.pdf

[13] Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM. Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2003;89:239-48.

[14] Chevalier P, Durand-Dubief A, Burri H, Cucherat M, Kirkorian G, Touboul P. Amiodarone versus placebo and class Ic drugs for cardioversion of recent-onset

atrial fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003;41:255–262.

[15] Letelier LM, Udol K, Ena J, et al. Effectiveness of amiodarone for conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163:777-85.

[16] 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology Volume 64, Issue 21, December 2014. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.03.021

[17] 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962

[18] II Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial. Sociedade Brasileira de Cardiologia • ISSN-0066-782X • Volume 106, Nº 4, Supl. 2, Abril 2016

ASPECTOS SOBRE LESÃO PULMONAR INDUZIDA PELA VENTILAÇÃO MECÂNICA E PELO ESFORÇO RESPIRATÓRIO.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

A literatura apresenta já bastante evidência sobre os efeitos deletérios da ventilação mecânica, especialmente no seu modo controlado não associado a uma estratégia protetora. Esta lesão secundária tem se denominado Lesão Pulmonar Induzida pela Ventilação Mecânica (VILI ou LPIVM)[1].

Entretanto, adotar modalidades assistidas ou assisto-controladas, isto é, deixando que o paciente realize esforço respiratório ou ventilação espontânea (VE) durante a ventilação mecânica (VM) proporciona vantagens importantes, que incluem a otimização da oxigenação e menor disfunção diafragmática (evita-se a atrofia pelo desuso). Em contrapartida, sérias desvantagens também têm sido descritas, incluindo aumento da lesão ao pulmão e ao diafragma e potencialmente menor sobrevida. Esta outra forma de lesão em pacientes sob ventilação mecânica, tem sido denominada Lesão Pulmonar Induzida pelo Esforço Respiratório (LPIER). Os efeitos do esforço respiratório espontâneo em pacientes com insuficiência respiratória acoplados à ventilação mecânica tem sido já descritos com efeitos benéficos na SARA leve e lesivos na SARA grave chegando-se a propor o termo “patient self-inflicted lung injury (P-SILI)” ou autolesão pulmonar provocada pelo paciente, como a situação na qual  um alto esforço respiratório provocado por uma lesão pulmonar local pode resultar em agravamento da lesão pulmonar inicial[2]. Entretanto, esse conceito não tem sido universalmente aceito[3] [4].

Recentemente, Amato M. e col. publicaram artigo abordando o assunto cujas considerações servem de base para esta revisão[5].

Evidentemente, a ventilação espontânea (drive respiratório) é um requisito absoluto para o sucesso do desmame e, portanto, deve ser um objetivo em todos os pacientes em ventilação mecânica. Enquanto o foco tradicional na síndrome do desconforto respiratório agudo (SARA) está no controle e monitorização da respiração pelo ventilador, recentes avanços apontam para diferenças importantes entre as ventilações espontâneas e mecânicas em termos de fisiopatologia e monitorização.

MONITORIZAÇÃO DA VENTILAÇÃO MECÂNICA:

Durante a ventilação mecânica controlada (ou seja, sem drive espontâneo), a entrega de ar é preferencialmente distribuída nas regiões de pulmão não dependentes (“baby lung”), em parte devido à predominância de atelectasia nas regiões dependentes. Isso explica por que, durante a VM com uso de bloqueio neuromuscular, a região não dependente é uma das áreas mais suscetíveis de sofrer Lesão Induzida pela VM (VILI ou LPIVM). Para evitar essa lesão, tenta-se limitar o volume corrente (VC), a pressão das vias aéreas (Pva) ou, em alguns casos, a pressão transpulmonar (PTP = Pva - Ppl), bases da denominada Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica.

A Pva pode ser decomposta de forma simples em duas partes que se somam: a pressão resistiva (relacionada à passagem do gás pelas vias aéreas até os alvéolos pulmonares) e a pressão elástica (decorrente do estiramento do parênquima pulmonar e da caixa torácica quando da acomodação do volume de gás insuflado nos alvéolos). A pressão elástica é aquela medida quando o fluxo = zero e, portanto, corresponde a pressão alveolar. A pressão resistiva por sua vez é medida na vigência de fluxo e é resultante do produto do fluxo de gás e da resistência das vias aéreas, enquanto a pressão elástica resulta da relação entre o volume inspirado e a complacência estática do sistema (por sua vez relacionada à retração elástica do parênquima pulmonar e da caixa torácica). Além disso, a presença de um dado nível de pressão “basal” ao final da expiração e logo antes do início da inspiração (PEEP) também contribui para a composição final da pressão na via aérea. 

A equação abaixo ilustra os componentes matemáticos que compõem a Pva:

Pva = Presistiva + Pelástica + PEEP – Pmus

A Pmus = zero na ventilação controlada, isto é, sem esforço muscular respiratório. Logo,

Portanto, a Pressão da Via Aérea (Pva) vai depender da pressão resistiva (Pres), que gera o fluxo de ar através das vias aéreas e depende da resistência oferecida pelo tecido e pelo tubo endotraqueal; e a pressão alveolar (Palv), que distende os alvéolos e a parede torácica. Assim, a Pressão de Pico (Ppi) compreende o componente resistivo e alveolar. No final da inspiração, quando o fluxo de ar é zero, não há mais componente “resistivo”, a pressão resultante denominada Pressão de Platô (Pplt) reflete a pressão que distende efetivamente os alvéolos e a parede torácica.  Portanto, é na fase de platô (quando o fluxo inspiratório = 0) e não a fase de pico, que se reflete melhor a distensão máxima dos alvéolos e sua tendência a lesão. Essa distensão alveolar pode ser aferida:

1) Pela Pva no final da inspiração = Pressão de Platô (Pplt)

2) Pela Driving Pressure (Pplt – PEEP)

3) Pela Pressão Transpulmonar aferida no final da inspiração ou fase de platô (PTPplt)

Por essa razão, usa-se como uma das metas na estratégia protetora:  Pplt < 30 cmH2O, PTPplt < 25 cmH2O ou DP <15cmH20; para prevenir a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica.

MONITORIZAÇÃO DA VENTILAÇÃO ESPONTÂNEA:

Quando o paciente apresenta drive respiratório o processo torna-se complexo.  Em primeiro lugar, porque a adição de esforço respiratório espontâneo do paciente (drive) à ventilação mecânica envolve uma deflexão negativa, reflexo da pressão pleural (Ppl - ) gerada pelo esforço inspiratório do paciente, combinada com uma deflexão positiva na via aérea (Pva + ), gerada pela insuflação mecânica de ar,  que resulta em um aumento aditivo na pressão de distensão melhor avaliada pela pressão transpulmonar [PTP= Pva – (-Ppl) = Pva + Ppl]. Portanto, neste cenário confiar apenas na Pplt não seria suficiente para avaliar a pressão de distensão alveolar e dessa forma limitar o dano. Em vez disso, a PTP resulta numa forma melhor para avaliar a pressão de distensão alveolar, usando a pressão esofágica (Pes) para avaliar a intensidade do esforço, ou seja, a Ppl ou deflexão negativa (ou “swing”). Em segundo lugar, o esforço espontâneo exerce seu impacto diferentemente nas áreas de pulmão não dependente e nas áreas de pulmão dependente. A PTP na fase de platô (PTPplt) está associada ao estiramento máximo do pulmão não dependente, mas não do pulmão dependente. Na fase de pico da PTP (durante a inspiração com fluxo diferente de 0), no momento em que a Pes é mais negativa como resultado de esforço vigoroso, a PTP de pico (PTPpi) correlata pode corresponder também ao momento de distensão alveolar máxima da região dependente. Portanto, em contraste com a ventilação mecânica, a PTPplt (ou seja, no final de inspiração) potencialmente subestima o estresse pulmonar /estiramento máximo das regiões dependentes durante esforço vigoroso em pacientes SARA sob ventilação mecânica. Em terceiro lugar, o esforço vigoroso parece aumentar a lesão no pulmão dependente - a mesma região em que o esforço aumenta a distensão inspiratória. O mecanismo chave desta lesão pelo esforço respiratório é a transmissão de pressão heterogênea na presença de pulmão lesionado “sólido”. A deflexão negativa da Ppl resultante da contração do diafragma é mal transmitida para o restante da superfície pleural, e, portanto, ao pulmão dependente “confinado” (atelectasiado). Quanto maior a pressão de distensão no pulmão haverá também uma tendência a deslocar ar da região de pulmão não-dependente (isto é chamado de efeito pendelluft), ou da traqueia e ventilador, em direção ao pulmão dependente. Isso causa uma hiperdistensão transitória e recrutamento tidal (recrutamento gerado pelo volume corrente) no pulmão dependente durante a inspiração (isto é, na fase de pico da PTP), correspondendo, no espaço e no tempo, à intensidade máxima da contração do diafragma e o valor negativo máximo de pico de deflexão da Pes (swing). Importante que, tal inflação lesiva é provavelmente observada na presença de esforço, no tecido pulmonar atelectasiado “sólido” devido a PEEP insuficiente. Seriam estas as bases fisiopatológicas da Lesão Pulmonar Induzida pelo Esforço Respiratório em pacientes em ventilação mecânica.

Fig. 1  (A)  Padrão de Ventilação Mecânica    (B) Padrão de Ventilação Espontânea.

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS:

Limitações do VC (6ml/kg) e Pva (Pplt <30cmH20) são abordagens clinicamente validadas para diminuir a lesão pulmonar induzida pela VM (estratégia protetora), mas a lesão pulmonar induzida pelo esforço respiratório é não prevenível usando esses parâmetros globais. Em vez disso, a monitorização da PTP, usando a Pes como reflexo da Ppl,  pode ser preferível durante as ventilações espontâneas, especialmente quando ocorre esforço inspiratório vigoroso. Neste cenário, a PTPplt (no final da inspiração) corresponde ao tempo de distensão máxima no pulmão não dependente, mas isso nem sempre é um bom substituto para avaliar o estresse pulmonar do pulmão dependente. A PTPpi máxima ocorre no momento em que a Pes é mais negativa como resultado de um esforço inspiratório vigoroso (mesmo com fluxo inspiratório residual). Importante notar que a PTPpi pode corresponder ao momento de máxima distensão do pulmão dependente - a região de maior risco durante o esforço espontâneo. Assim, a limitação de PTPpi, bem como da PTPplt pode se tornar um importante alvo na prevenção de lesões pulmonares induzidas pelo esforço respiratório de paciente em ventilação mecânica.

No futuro, poderíamos avaliar cuidadosamente o limite superior e seguro da PTP (ou ΔPTP) calculado por manometria de balão esofágico a fim de minimizar a lesão pulmonar dependente do esforço respiratório. Em primeiro lugar, a avaliação usando Pes (ΔPTP ou PTP) poderia revelar a verdadeira PTP do pulmão dependente. Em segundo lugar, monitorando o grau de “swing” da Pes (ou seja, intensidade de esforço respiratório espontâneo) pode facilitar o equilíbrio entre a atrofia do diafragma (por falta de esforço) e lesão por uso excessivo (esforço excessivo), impedindo assim a indução de disfunção do diafragma em ambos sentidos. Em terceiro lugar, Pes é útil para monitorar assincronia paciente-ventilador e estimar a pressões de distensão, que são potencialmente relacionadas à lesão pulmonar induzida pelo esforço respiratório. Finalmente, embora medições regionais de pressão são de crescente interesse, elas podem, em última análise, ser melhor avaliados em conjunto com imagens pulmonares regionais em tempo real.

CONCLUSÃO:

Perspectivas emergentes sobre a fisiopatologia da Lesão Pulmonar Induzida pelo Esforço Respiratório durante a ventilação mecânica pode ser melhor compreendida com monitoramento da Pes a beira leito usando manometria esofágica. Estudos subsequentes deverão determinar a validade e identificar limites para titulação da PTPpi e PTPplt, encontrando níveis de segurança, bem como oscilações na Pes, visando uma estratégia protetora tanto pulmonar quando diafragmática dos pacientes com SARA.

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[1] Cruz FF, Ball L, Rocco PRM, Pelosi P. Ventilator-induced lung injury during controlled ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome: less is probably better. Expert Rev Respir Med. 2018 May;12(5):403-414. doi: 10.1080/17476348.2018.1457954. Epub 2018 Mar 29.

[2] Brochard L. Ventilation-induced lung injury exists in spontaneously breathing patients with acute respiratory failure: Yes. Intensive Care Med. 2017 Feb;43(2):250-252. doi: 10.1007/s00134-016-4645-4. Epub 2017 Jan 10.

[3]  Antonelli M. Ventilation-induced lung injury exists in spontaneously breathing patients with acute respiratory failure: No. Intensive Care Med. 2017 Feb;43(2):253-255. doi: 10.1007/s00134-016-4488-z. Epub 2017 Jan 10.

[4] Gattinoni L. Ventilation-induced lung injury exists in spontaneously breathing patients with acute respiratory failure: We are not sure. Intensive Care Med 2017. Feb; 43(2): 256–258. doi: 10.1007/s00134-016-4645-4

[5] Takeshi Yoshida, Marcelo B. P. Amato and Brian P. Kavanagh. Understanding spontaneous vs. ventilator breaths: impact and monitoring. Intensive Care Med. Mar. 24.  https://doi.org/10.1007/s00134-018-5145-5

TERAPIA INALATÓRIA BRONCODILATADORA NA U.T.I.

Dr. Alejandro Enrique Barba Rodas. Médico Intensivista. Coordenador da Unidade Coronariana da Santa Casa de São Jose dos Campos.

Terapia inalatória ou aerossolterapia em pacientes graves/críticos, especialmente quando estão em ventilação mecânica tem sido campo de investigação e estudo para administração de medicações como broncodilatadores, corticoides, antinflamatórios, antibióticos e surfactante.

Frequentemente nos deparamos na U.T.I. com pacientes aos quais se indica uma terapia inalatória com uso de medicação broncodilatadora (principalmente fenoterol com ou sem associação de brometo de ipratróprio), em razão de algum quadro de broncoespasmo por diferentes patologias (asma, DPOC, ICC descompensada, reação anafilática, etc). A despeito de cada uma dessas patologias ter uma fisiopatologia diferente na geração e intensidade do broncoespasmo, a prescrição dessa terapia deverá seguir uma técnica e dosagem corretas para garantir sua eficácia, levando em consideração se o paciente está ou não em ventilação mecânica e se tem alguma contraindicação para o uso dessas medicações inalatórias. Em adultos, a terapia inalatória broncodilatadora é a mais frequentemente utilizada.

As duas medicações mais usadas na UTI para terapia inalatória broncodilatadora são:

1. FENOTEROL (agonista b2 adrenérgico): apresentação de 5mg/ml (exemplo: berotec)

2. BROMETO DE IPRATRÓPRIO (anticolinérgico): apresentação de 0.25mg/ml (exemplo: atrovent)

Sabe-se que nos Estados Unidos a referência é feita com base no Albuterol, denominação americana (USAN) do Salbutamol (Denominação Comum Internacional)[1]. Fora dos Estados Unidos, como no Brasil, temos o Fenoterol cujas doses para terapia inalatória são consideradas equivalentes às do salbutamol (albuterol)[2] [3] [4].

O UpToDate, traz uma boa referência de como usar tais medicações em pacientes ≥ 12 anos[5]:

Albuterol (salbutamol): Para broncoespasmo simples a dose usual seria de 2,5 mg 3 a 4 vezes ao dia, conforme necessário. Para alívio rápido: 1,25 a 5 mg a cada 4 a 8 horas, conforme necessário. Entretanto para crise de asma severa a dose recomendada é de 2,5 a 5 mg a cada 20 minutos por três doses. A seguir 2,5 a 10 mg a cada 4 horas, conforme necessário, ou 10 a 15 mg/hora continuamente. Apenas beta2-agonistas seletivos são recomendados. Para uma liberação ideal, diluir num mínimo de 3 mL com fluxo de gás de 6 a 8 L/min. Usar nebulizadores de grande volume para administração contínua. Pode-se misturar no nebulizador com solução de ipratrópio. Salienta que, as doses mais altas estão associadas a efeitos colaterais simpatomiméticos frequentes e graves e geralmente são reservadas para crises muito graves e refratárias. Ainda, altas doses podem estar associadas a hipocalemia e acidose láctica. De fato, as doses de albuterol para tratamento de hipercalemia seriam de 10 a 20 mg (40 a 80 gotas) em 10 minutos em combinação com outras terapias recomendadas.

Considerando que a dose recomendada para broncoespasmo severo seria de 2,5 a 5mg por inalação, equivale a dizer 10 a 20 gotas da medicação padronizada no Brasil. Portanto, para ≥12 anos, a dose efetiva seria de no mínimo 10 gotas por inalação. Conforme já anotado, as mesmas doses valem para o fenoterol.

Ipratróprio: A dose em adultos de ipratrópio para nebulização é de 500 mcg a cada 20 minutos por três doses, depois conforme necessário. Considerando a apresentação do produto no Brasil (0.25mg/ml = 250mcg/ml), equivale a 2ml (40 gotas) por inalação.

Recomenda-se interromper a terapia anticolinérgica de curta duração inalatória quando o paciente for admitido no hospital, exceto naqueles pacientes com asma refratária que necessitam de tratamento na unidade de terapia intensiva; estão sob terapia com inibidores da monoamino-oxidase (que podem ter maior toxicidade por metabolismo prejudicado da terapia simpatomimética); têm doença pulmonar obstrutiva crônica com um componente asmático e aqueles cuja asma foi desencadeada pela terapia com beta-bloqueadores. A descontinuação da terapia broncodilatadora anticolinérgica de curta duração em pacientes hospitalizados baseia-se em estudos em crianças que não encontraram benefício da continuação de broncodilatadores anticolinérgicos inalatórios em pacientes hospitalizados.

Entretanto, as recomendações acima valem para pacientes em ventilação espontânea e não intubados. Para pacientes graves, intubados e em ventilação mecânica devem ser fazer algumas considerações para otimizar sua eficácia em reação à técnica e dosagem adequadas.

Técnica adequada (condições ideais)

Os aerossóis são partículas líquidas ou sólidas suspensas no ar ou em meio gasoso carreador de forma estável. Estabilidade é a capacidade que essas partículas possuem de manter-se no meio gasoso como um aerossol.

-A penetração dos aerossóis no trato respiratório inferior será prejudicada pela impactação das partículas de 10 a 100 μm, que normalmente colidem na boca, nariz, nas outras estruturas das vias aéreas superiores ou no tubo endotraqueal. Partículas < 5 μm tem maior probabilidade de deposição na periferia pulmonar (ultimas 5 a 6 gerações de vias aéreas, e parênquima propriamente dito). As partículas de 2 a 5 μm se depositarão na árvore brônquica. A gravidade é o mecanismo que favorece a sedimentação, de modo que as partículas maiores, de maior massa, são mais susceptíveis a esta força. Partículas entre 4 a 5 μm se depositam primariamente nas vias condutoras brônquicas mais proximais e somente as partículas de 1 a 2 μm alcançam os alvéolos. Dispositivos que produzem aerossol com diâmetro aerodinâmico médio de massa com 1 a 3 μm são mais eficientes durante a ventilação mecânica que aqueles que produzem partículas maiores. O principal mecanismo de deposição das pequenas partículas é a difusão browniana. Nos alvéolos, essas partículas de baixo peso molecular colidem entre si.

-A velocidade do fluxo, a turbulência e o trajeto destas também influenciam na deposição dos aerossóis nas vias aéreas.

-A deposição dos aerossóis durante a ventilação mecânica é menor do que 5% comparados aos 10% quando se utiliza nebulização sem a via aérea artificial. Isto se deve à vários fatores, tais como:

a) os relacionados ao ventilador (modo, volume corrente, frequência respiratória, calibre do tubo orotraqueal);

b) os relacionados ao circuito (tipo de adaptador utilizado, posição do espaçador, tamanho do tubo endotraqueal, umidade, densidade e viscosidade do gás;

c) os relacionados às drogas (dose, tamanho das partículas) e

d) os relacionados ao paciente: gravidade e mecanismo da obstrução, presença de auto-PEEP e hiperinsuflação dinâmica)[6].

A terapia inalatória pode ser feita usando:

a) nebulizadores a jato, também chamados pneumáticos ou convencionais (usam jato de ar comprimido e produzem aerossóis de menor diâmetro);

b) nebulizadores ultrassônicos (produzem aerossóis de maior diâmetro, provocam hiperaquecimento das partículas e não se recomendam para inalação de antibióticos);

c) inaladores pressurizados de dose medida (MDI ou metered-dose inhaler), comumente utilizados com espaçadores, que devem ser conectados diretamente no ramo inspiratório do circuito do ventilador.

-Os inaladores de pó seco (DPI ou dry powder inhaler) não são indicados para o uso em pacientes ventilados mecanicamente pela adsorção do fármaco no circuito. Atualmente, vários modelos de ventiladores operam com nebulizadores a jato e podem sincronizar o fluxo em jato da nebulização com a fase inspiratória do ciclo respiratório. Recentemente surgiu uma nova geração de nebulizadores, denominados “nebulizadores de membrana ou em malha” ou “vibrating mesh”, que atuam por vibração de forma semelhante aos ultrassônicos, mas sem hiperaquecimento e cuja eficiência na entrega da droga é estimada ser de duas a quatro vezes maior que a dos nebulizadores de jato. Tido como o melhor dispositivo para administrar antibióticos[7].

-Quanto as caraterísticas da terapia inalatória em pacientes intubados e em ventilação mecânica a literatura tem se mostrado controversa em alguns aspectos. De acordo com uma revisão feita em 2015 por Maccari J.G. e col[8]., os efeitos benéficos dos medicamentos inalatórios são menores em pacientes sob ventilação mecânica (VM) do que naqueles em ventilação espontânea (VE). Segundo pontua Maccari, em um estudo inicial, apenas 2,9% da dose administrada atingiu a via aérea distal em comparação com 11,9% quando a dose foi administrada sem via aérea artificial, o que pode ser devido a uma perda substancial de droga causada pelo fluxo turbulento produzido pela prótese respiratória. Entretanto, não foi demonstrada uma diferença clínica entre o uso de um ou de outro tipo de nebulizador. Atualmente, acredita-se que o uso de MDI com espaçador é tão eficaz quanto o uso de nebulização, sendo mais prático, exigindo menos tempo para administração e sem a necessidade de desconexão do circuito ventilatório a cada dose do tratamento. Vários outros fatores influenciam no depósito do aerossol nas vias aéreas inferiores. Tais fatores incluem as propriedades relacionadas ao medicamento (incluindo propriedades físicas e químicas), as características do nebulizador e sua posição no circuito do ventilador, as configurações do ventilador, os modos de ventilação, o aquecimento e umidificação do ar inalado, as características do tubo endotraqueal, a anatomia das vias aéreas e a presença de secreções respiratórias.

-Mesmo em pacientes dependentes de ventilação, os broncodilatadores devem preferencialmente ser administrados com a cabeceira elevada, uma vez que a posição sentada melhora o tempo de entrega do fármaco.

-O aquecimento e a umidificação do ar inspirado através de dispositivos denominados umidificadores aquecidos (UA) ou de filtros higroscópicos ou bacterianos (HME: heat moisture exchange; dispositivo que captura calor e umidade do ar exalado e o transfere parcialmente na próxima inalação), usados durante o suporte ventilatório para evitar danos ao epitélio brônquico causado por ressecamento e para prevenção de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV); aumentam a retenção de partículas no circuito do ventilador, reduzindo a deposição de aerossóis nas vias aéreas mais distais em até 40 a 50% pelo que para alguns deve se retirar o umidificador e/ou o filtro e para outros não em razão dos efeitos protetores[9] [10]. Esta observação também foi a base para se recomendar o uso de doses elevadas de broncodilatador para compensar essa redução[11]. Para Maccari e col., dever-se-ia retirar o filtro HME recolocando-se logo depois de concluído processo com todo cuidado de assepsia ou caso opte-se por mantê-lo deve se evitar que fique entre o dispositivo gerador de partículas e o paciente (já que a adsorção da medicação evitaria sua chegada nos seus locais de ação). Se estiver sendo usado umidificador ativo (UA), o mesmo deve ser desligado 10 minutos antes da nebulização, posicionando o nebulizador no ramo inspiratório próximo ao ventilador. Caso opte-se por não desligar o UA, o nebulizador deverá ser posicionado no ramo inspiratório entre o ventilador e o umidificador[12]. Para estes autores, o nebulizador deve ser idealmente colocado a uma distância de 20 a 30 cm do tubo endotraqueal, no ramo inspiratório, a aproximadamente 15cm proximal da peça Y. Isso se deve à fato de que o ramo inspiratório do circuito do ventilador atua como um reservatório de aerossol durante a espiração ou que otimizaria a dose de oferta da droga.

-A sincronização da geração do aerossol com o início do fluxo inspiratório aumenta a taxa de deposição pulmonar em até 30%, quando comparada com a liberação não sincronizada (em situações de acentuada assincronia respiratória, existe a possibilidade de que administração ocorra na fase expiratória, reduzindo substancialmente a eficácia da terapêutica empregada).

-As configurações do ventilador também desempenham um papel importante no fornecimento de medicamentos inalatórios. Um volume corrente de pelo menos 500 ml, o aumento do tempo inspiratório (quanto maior o tempo inspiratório, maior a geração de aerossóis, salvo para os inaladores pressurizados, que por terem curto tempo de geração de aerossol, em geral não são influenciados por esta questão) e o baixo fluxo inspiratório (30-50 L/min, quanto menor o fluxo, menor o turbilhonamento) são recomendados para otimizar o depósito da droga no pulmão. Fluxos altos e turbulentos podem aumentar a compactação de partículas, aumentando o deposito e aderência de partículas nas vias aéreas proximais, reduzindo a eficácia da medicação. Deve-se prestar atenção, no entanto, aos efeitos adversos do volume corrente alto (> 500 ml) em pacientes com doença pulmonar obstrutiva, uma vez que pode piorar a hiperinsuflação dinâmica ou causar barotrauma. De acordo com os autores de um estudo in vitro, o fornecimento de medicamentos por nebulizadores pode variar dependendo do modo de ventilação (isto é, ventilação controlada por pressão ou ventilação controlada por volume). No entanto, não houve estudos clínicos mostrando os efeitos benéficos de qualquer modo de ventilação em particular na administração de medicamentos inalatórios.

-A densidade do gás inalado também influencia a liberação da droga. A inalação de um gás menos denso, como uma mistura 70/30 de hélio e oxigênio, torna o fluxo de ar menos turbulento e mais laminar, facilitando a liberação da droga inalada.  

Em resumo, para Maccari e col., as medidas para otimizar a eficácia da terapia inalatória seriam:

-A retirada do filtro umidificador durante a inalação é recomendada pela American Association for Respiratory Care[13], entretanto existiria controversa em razão dos efeitos protetores da umidificação já descritos[14].

-O Uso de onda de fluxo em rampa descendente aparenta ter mais eficiência do que onda quadrada, para o mesmo pico de fluxo, entretanto este efeito também não perece ser relevante nos inaladores pressurizados.

-A utilização de misturas gasosas de hélio e oxigênio (Heliox: 80% hélio/20% oxigênio) pode reduzir a turbulência no circuito ventilatório e aumentar a deposição das partículas aerossolizadas nas vias aéreas em até 50%, mas seu uso na prática é complexo, oneroso e ainda sem grandes resultados de eficácia que justifiquem sua aceitação em grande escala.

-O uso de aerossóis em pacientes sob ventilação não invasiva (VNI) é crescente, na medida em que esta modalidade se difunde e comprovadamente melhora os resultados em pacientes com doença obstrutiva respiratória aguda, principalmente em exacerbações em portadores de DPOC.

-Apesar de dados clínicos serem escassos, VNI poderia incrementar deposição de broncodilatador em pacientes com doença obstrutiva, em função do gás administrado ser seco, os volumes correntes serem maiores do que ventilação espontânea, poder-se combinar com PEEP externo, como também pela ausência do tubo traqueal[15].

Dosagem adequada

Com relação à dose de broncodilatador a ser usada, Alexander G. Duarte em 2004 fez uma revisão apontando que com base na constatação de que o depósito de aerossóis está marcadamente reduzido em pacientes intubados e ventilados mecanicamente, maiores doses de broncodilatador foram recomendadas para tais pacientes sem no entanto, especificar a dosagem, levando alguns investigadores a propor que a dose do broncodilatador seja titulada de acordo com o efeito fisiológico (dose-resposta). Entretanto, o autor aponta que estudos de resposta à dose de broncodilatador em pacientes ventilados mostraram-se significativos com 2,5 mg de albuterol via nebulizador ou com 4 puff de MDI (400 mcg)[16]. Nessa mesma linha, Ary et.al. em 2012 reporta que em pacientes ventilados mecanicamente, efeitos broncodilatadores ocorrem após uso de nebulizador a jato padrão na dose de 2,5 mg de albuterol ou quatro puffs (400 mcg) de MDI. Mínima vantagem terapêutica foi obtida pela administração de doses mais altas, a despeito de maiores efeitos secundários. Entretanto, em certas situações clínicas, doses mais elevadas de broncodilatadores podem ser necessárias em pacientes com obstrução grave das vias aéreas ou se a técnica de administração não for a ideal. Usando uma técnica aprimorada, a maioria pacientes mecanicamente ventilados com DPOC atingem uma broncodilatação máxima com a administração de 4 puffs de albuterol com um inalador presurizado ou de 2,5 mg com um nebulizador a jato[17]. Atualmente, as Diretrizes Brasileiras de VM de 2013 definem como sugestão administrar as medicações broncodilatadoras por via inalatória por meio de nebulizador ou spray dosimetrado (MDI) acoplado a espaçador. O MDI apresenta as vantagens de maior facilidade de manipulação, reprodutibilidade da dose e menor risco de contaminação. Quando b2-agonistas adrenérgicos são administrados por meio de MDI, sugere-se a dose de 4 jatos (inicialmente, com intervalo de 20 minutos até 3 vezes e, no tratamento de manutenção, a cada 2-4 horas[18].

Numa revisão de 2017, Dhand R. fez uma revisão sobre o tema concordando com as ponderações de Duarte e acrescentando que a duração da resposta ao broncodilatador, parece ser mais curta que em pacientes com DPOC estáveis, mecanicamente ventilados do que em pacientes ambulatoriais (2-3 horas e 4-6 h, respectivamente). Assim, esses pacientes necessitam uma administração programada de broncodilatador beta-agonista de ação curta (albuterol) a cada 3-4 h. Salienta que mesmo que o uso de umidificadores ativos tenha uma redução na deposição do medicamento broncodilatador, a remoção do umidificador não seria recomendado para a terapia de aerossol de rotina, pois significaria  uma quebra do circuito e haveria que esperar vários minutos para o mesmo secar. Aponta que para medicamentos baratos, como salbutamol ou brometo de ipratrópio, aumentar a dose pode ser mais seguro do que desligar o umidificador. Com relação ao filtro HME, salienta que o mesmo captura partículas de droga aerossolizadas e reduz acentuadamente a eficiência da deposição da droga. Portanto, o HME deve ser removido do circuito durante tratamentos com nebulizador ou o mesmo deve ser colocado entre o HME e o TOT. Enquanto a colocação de um MDI entre o HME e o TOT poderia fornecer partículas de broncodilatador, com um nebulizador colocado distal ao HME, o refluxo de aerossol pode depositar-se no filtro HME e aumentar a sua resistência ao fluxo de ar, aumentando assim o trabalho de respiração para o paciente. Alguns fabricantes introduziram HMEs que acomodam a entrega de aerossóis. Dentro estes HMEs, o fluxo de gás inspiratório contorna o filtro em o HME durante a entrega do aerossol de modo que é possível obter uma entrega adequada de aerossol sem remover o HME do circuito. Assim, se uma atenção cuidadosa for dada à técnica de administração sem retirar o umidificador e a dose de drogas for aumentada levando em conta o efeito do calor e umidificação, quantidades adequadas de drogas podem ser entregues aos pulmões de pacientes ventilados mecanicamente para alcançar efeitos terapêuticos[19]. Dhanani Jayesh por outro lado salienta que o HME é uma barreira física que não deve ser colocado entre o dispositivo de entrega e o paciente. Recomendada retirar filtro e trocar após cada nebulização[20].

Dhand, na sua revisão de 2017 esquematiza as técnicas que otimizariam a terapia inalatória em pacientes em ventilação mecânica:

I. Técnica com nebulizador a jato

1. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

2. Revise a prescrição, identifique o paciente e avalie a necessidade da dose de uso de broncodilatador.

3. Aspire as secreções da orofaringe e do TOT

4. Coloque o medicamento no nebulizador e completar com diluente até volume de 4-6 mL.

5. Coloque o nebulizador no ramo inspiratório a 18 polegadas (46 cm) do paciente-peça Y.

6. Desligue o bias fluxo ou fluxo contínuo durante a nebulização.

7. Remova o HME do circuito (não desligue o umidificador).

8. Ajuste o fluxo de gás para o nebulizador a 6–8 L / min.

a) Use um ventilador se ele atender aos requisitos de fluxo do nebulizador e ciclos de    inspiração ou,

b. Use fluxo contínuo de fonte externa (~ 50 psi ou 3,44 atm).

9. Ajuste o volume do ventilador ou o limite de pressão para compensar fluxo.

10. Toque no nebulizador periodicamente até o nebulizador começar a crepitar.

11. Remover o nebulizador do circuito, enxague com água esterilizada e seque. Guarde em local seguro.

12. Reconecte o HME, retorne as configurações dos alarmes para valores anteriores.

13. Monitorize efeitos adversos.

14. Documente o resultado clínico.

II. Técnica com uso de MDI

1. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

2. Revise a prescrição, identifique o paciente e avalie a necessidade de uso de broncodilatador.

3. Aspire as secreções da orofaringe e do TOT

4. Agite o MDI e aqueça a temperatura da mão.

5. Coloque o MDI no adaptador de câmara espacial no circuito do ventilador a 15 cm do tubo endotraqueal.

6. Remova o HME. Não desligue o umidificador.

7. Certifique-se de que não haja vazamentos no circuito.

8. Sincronizar o disparo do MDI com o início da inspiração.

9. Aguarde pelo menos 15 segundos entre os disparos até a dose total.

10. Monitorize efeitos adversos.

11. Reconecte o HME.

12. Documente o resultado clínico.

III. Técnica utilizando nebulizadores de membrana  ou “vibrating mesh”

1. Monte corretamente o nebulizador.

2. Siga as instruções do fabricante ao executar um teste de funcionalidade antes do primeiro uso de um novo nebulizador, bem como após cada desinfecção para verificar o funcionamento adequado.

3. Coloque a solução no reservatório de medicação. Não exceda o volume recomendado pelo fabricante.

4. Mantenha o nebulizador na posição vertical.

5. Coloque o nebulizador no circuito do ventilador na posição recomendado pelo fabricante.

6. Coloque o paciente sentado ou semi-sentado (salvo contraindicação para elevar a cabeceira do paciente)

7. Ligue a energia.

8. Se o tratamento tiver que ser interrompido, desligue a unidade para evitar desperdício.

9. Após a conclusão do tratamento, desmonte e limpe como recomendado pelo fabricante.

10. Ao usar um nebulizador de membrana, evite tocar na membrana durante limpeza porque isso pode danificar a unidade.

11. Siga as instruções do fabricante para limpeza e desinfecção do nebulizador.

Em conclusão:

A técnica “ideal” seria aquela na qual não exista qualquer interferência de fatores que reduzam a deposição do aerossol nas vias aéreas. Pressupõe, por tanto, a não interferência do umidificador ativo ou passivo (HME). Nessas condições ideais podem se usar as doses convencionais do broncodilatador. Entretanto, em certas situações clínicas, doses mais elevadas de broncodilatadores podem ser necessárias em pacientes com obstrução grave das vias aéreas ou se a técnica de administração não for nas condições ideais (opção pelo uso de umidificador ativo/passivo, VC baixo, necessidade de uso de alto fluxo inspiratório ou encurtamento do tempo inspiratório, assincronia etc).

Não há na literatura recomendações claras para quanto devem ser aumentadas as doses da medicação broncodilatadora. Quando a técnica não for ideal ou se opte por realizar a terapia inalatória mantendo o umidificador ativo ou a HME, podem se usar as doses máximas recomendadas (vide referencias acima), cuidando de monitorizar os efeitos adversos.

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[1] https://pt.wikipedia.org/wiki/Salbutamol

[2] Svedmyr N. Fenoterol: a beta2-adrenergic agonist for use in asthma. Pharmacology, pharmacokinetics, clinical efficacy and adverse effects. Pharmacotherapy. 1985 May-Jun;5(3):109-26.

[3] http://www.medicinanet.com.br/conteudos/medicamentos/466/fenoterol.htm

[4] David J. ClarkEmail, Brian J. Lipworth. Dose-Response of Inhaled Drugs in Asthma. Clinical Pharmacokinetics January 1997, Volume 32, Issue 1, pp 58–74

[5] https://www.uptodate.com/contents/management-of-acute-exacerbations-of-asthma-in-adults?topicRef=547&source=see_link

[6] VENUTI. Curso de Ventilação Mecânica em UTI da AMIB (2016-2017), pp.133-136.

[7] João G. Pantoja. Dispositivos Inalatórios Broncodilatadores em Terapia Intensiva. Pulmão RJ 2015;24(3):20-26.

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[11] João G. Pantoja. Dispositivos Inalatórios Broncodilatadores em Terapia Intensiva. Pulmão RJ 2015;24(3):20-26.

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